Test di una nuova combinazione di farmaci antitumorali, Entinostat e GSK525762C, per tumori solidi e linfomi avanzati e refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore solido o un linfoma avanzato o refrattario (tutti i linfomi a cellule B e i linfomi a cellule T diversi dal linfoma a cellule natural killer [NK]).

• Per i pazienti nella coorte di espansione della dose:

  • Coorte A: i pazienti devono avere carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico, refrattario alla terapia standard.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile basata sui criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
• I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia con almeno un regime chemioterapico di combinazione per la malattia metastatica.
• I pazienti con linfoma devono aver esaurito o rifiutato una potenziale terapia curativa prima dell'arruolamento.
• Peso di >= 35 kg.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• Bilirubina totale = < limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• Clearance della creatinina sierica > 50 ml/min (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• Bilirubina sierica = < 1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• Creatinina =< ULN istituzionale (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio) OPPURE
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra della norma istituzionale a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2 come misurato dall'equazione di Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio).
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up almeno 4 settimane dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento.
• Gli effetti di entinostat e GSK525762C sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori dell'HDAC (HDACi) e dell'inibitore del BET (BETi) sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e il loro partner maschio devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo il completamento della somministrazione di entinostat e GSK525762C. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di entinostat e GSK525762C.
• I pazienti devono avere tumori determinati per essere facilmente accessibili per la biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsie seriali. Le biopsie tumorali saranno eseguite sul sito biopsiabile più accessibile della malattia. Saranno prese tutte le precauzioni possibili per evitare complicazioni, comprese le discussioni in riunioni multidisciplinari, se necessario. Se una biopsia non può essere eseguita in modo sicuro (ad es. non esiste tessuto tumorale biopsiabile accessibile in modo sicuro) o la biopsia non produce tessuto sufficiente per l'analisi, la partecipazione è comunque consentita.
• I pazienti in terapia anticoagulante sia terapeutica che profilattica possono partecipare purché non abbiano una storia di sanguinamento clinicamente significativo durante l'anticoagulazione.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose dei prodotti sperimentali.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 21 giorni prima della prima dose dei prodotti sperimentali.
• Pazienti con diagnosi di linfoma a cellule NK.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale. Le tossicità dovrebbero essere tornate a =< grado 1, esclusa l'alopecia, o dovrebbero essere tossicità croniche stabili di grado 2 che non si sovrappongano a presunte tossicità di entinostat o GSK525762C.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee note non trattate o sintomatiche. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) precedentemente trattate possono essere inclusi a condizione che abbiano una malattia del SNC stabile per almeno 4 settimane (confermata dall'imaging) senza sintomi e non assumano corticosteroidi (al di sopra della dose fisiologica) per tale indicazione.
• Pazienti con malassorbimento significativo o nausea e vomito che potrebbero interferire con le terapie orali.
• Pazienti con diatesi emorragica o sanguinamento clinicamente significativo nei 6 mesi precedenti.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a entinostat (ad es. farmaci che hanno una struttura benzamidica [tiapride, remoxipride, clebopride] o GSK525762C [ad es. benzodiazepine]).
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o forti induttori del CYP3A4 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata.
• Pazienti con una storia di sanguinamento clinicamente significativo.
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché entinostat è un HDACi e GSK525762C è un BETi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con entinostat o GSK525762C, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutto il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio se la madre è trattati con entinostat o GSK525762C.