Testen einer neuen Kombination von Krebsmedikamenten, Entinostat und GSK525762C, für fortgeschrittene und refraktäre solide Tumore und Lymphome

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen fortgeschrittenen oder refraktären soliden Tumor oder ein Lymphom haben (alle B-Zell-Lymphome und T-Zell-Lymphome außer natürlichen Killer-[NK]-Zell-Lymphomen).

• Für Patienten in der Dosiserweiterungskohorte:

  • Kohorte A: Die Patienten müssen lokal fortgeschrittenen, inoperablen ODER metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, der gegenüber der Standardtherapie refraktär ist.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Kriterien.
• Die Patienten sollten eine vorangegangene Therapie mit mindestens einer Chemotherapie-Kombination gegen Metastasen erhalten haben.
• Patienten mit Lymphomen müssen vor der Aufnahme eine mögliche kurative Therapie erschöpft oder abgelehnt haben.
• Gewicht >= 35 kg.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %).
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments).
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Gesamtbilirubin = < institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Serum-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Kreatinin = < institutioneller ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung) ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht weniger als 30 ml/min/1,73 m^2 wie durch die Cockcroft-Gault-Gleichung gemessen (innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn eine Nachsorge-Bildgebung des Gehirns mindestens 4 Wochen nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Die Auswirkungen von Entinostat und GSK525762C auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil HDAC-Hemmer (HDACi) und BET-Hemmer (BETi) als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und ihr männlicher Partner einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 7 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Entinostat und GSK525762C. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Entinostat und GSK525762C eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Die Patienten müssen Tumore haben, von denen festgestellt wurde, dass sie für eine Biopsie leicht zugänglich sind, und sie müssen bereit sein, Serienbiopsien durchführen zu lassen. Tumorbiopsien werden an der am besten zugänglichen Biopsiestelle der Erkrankung durchgeführt. Es werden alle möglichen Vorkehrungen getroffen, um Komplikationen zu vermeiden, einschließlich Diskussionen in multidisziplinären Sitzungen, falls erforderlich. Wenn eine Biopsie nicht sicher durchgeführt werden kann (z. kein sicher zugängliches biopsierbares Tumorgewebe vorhanden ist) oder die Biopsie nicht genügend Gewebe zur Analyse liefert, ist die Teilnahme dennoch erlaubt.
• Patienten, die sowohl eine therapeutische als auch eine prophylaktische Antikoagulation erhalten, können teilnehmen, solange sie während der Antikoagulation keine klinisch signifikanten Blutungen in der Vorgeschichte hatten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Prüfpräparate eine Krebstherapie erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfpräparate eine Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten mit der Diagnose NK-Zell-Lymphom.
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben. Die Toxizitäten sollten sich auf =< Grad 1, ausgenommen Alopezie, erholt haben oder stabile chronische Toxizitäten des Grades 2 sein, die sich nicht mit vermuteten Toxizitäten von Entinostat oder GSK525762C überschneiden.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit bekanntermaßen unbehandelten oder symptomatischen Hirn- oder Leptomeningealmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit vorbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) können eingeschlossen werden, vorausgesetzt, sie haben seit mindestens 4 Wochen eine stabile ZNS-Erkrankung (bestätigt durch Bildgebung) ohne Symptome und sind für diese Indikation ohne Kortikosteroide (über der physiologischen Dosis).
• Patienten mit erheblicher Malabsorption oder Übelkeit und Erbrechen, die orale Therapien beeinträchtigen würden.
• Patienten mit blutender Diathese oder klinisch signifikanter Blutung innerhalb der letzten 6 Monate.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Entinostat zurückzuführen sind (z. Medikamente mit Benzamidstruktur [Tiaprid, Remoxiprid, Cleboprid] oder GSK525762C [z. Benzodiazepine]).
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Patienten mit klinisch signifikanten Blutungen in der Vorgeschichte.
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Entinostat ein HDACi und GSK525762C ein BETi mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Entinostat oder GSK525762C ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen während der gesamten Behandlungsdauer und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments unterbrochen werden, wenn dies der Fall ist behandelt mit Entinostat oder GSK525762C.