Testar en ny anti-cancerläkemedelskombination, Entinostat och GSK525762C, för avancerade och refraktära solida tumörer och lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha avancerad eller refraktär solid tumör eller lymfom (alla B-cellslymfom och T-cellslymfom förutom naturliga mördarcellslymfom [NK]-cellslymfom).

• För patienter i dosexpansionskohorten:

  • Kohort A: Patienter måste ha lokalt avancerad, icke-opererbar ELLER metastaserad pankreascancer som är refraktär mot standardterapi.
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom baserat på kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST) 1.1.
• Patienter bör ha fått tidigare behandling med minst en kombinationskemoterapiregim för metastaserande sjukdom.
• Patienter med lymfom måste ha utmattat eller vägrat potentiell kurativ behandling innan de registreras.
• Vikt >= 35 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling).
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling).
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling).
• Totalt bilirubin =< institutionell övre normalgräns (ULN) (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling).
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling).
• Serumkreatininclearance > 50 ml/min (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling).
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell ULN (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling).
• Kreatinin =< institutionell ULN (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling) ELLER
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala om det inte finns data som stöder säker användning vid lägre njurfunktionsvärden, inte lägre än 30 ml/min/1,73m^2 mätt med Cockcroft-Gault-ekvationen (inom 14 dagar före administrering av studiebehandling).
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning minst 4 veckor efter behandling riktad till centrala nervsystemet (CNS) inte visar några tecken på progression.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Patienter med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Associations funktionsklassificering. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre.
• Patienter måste kunna svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter påbörjad behandling.
• Effekterna av entinostat och GSK525762C på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom HDAC-hämmare (HDACi) och BET-hämmare (BETi) är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och deras manliga partner gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i 7 månader efter avslutad administrering av entinostat och GSK525762C. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av entinostat och GSK525762C.
• Patienter måste ha tumörer som fastställts vara lättillgängliga för biopsi och måste vara villiga att ta seriella biopsier. Tumörbiopsier kommer att utföras på den mest tillgängliga biopsierbara platsen för sjukdomen. Alla möjliga försiktighetsåtgärder för att undvika komplikationer kommer att vidtas, inklusive diskussioner i multidisciplinära möten, om det behövs. Om en biopsi inte kan utföras säkert (t. det finns ingen säkert tillgänglig biopsierbar tumörvävnad) eller biopsi inte ger tillräcklig vävnad för analys, är deltagande fortfarande tillåtet.
• Patienter på både terapeutisk och profylaktisk antikoagulation kan delta så länge de inte har någon historia av kliniskt signifikant blödning under antikoagulering.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har haft någon cancerbehandling inom 14 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före den första dosen av prövningsprodukterna.
• Patienter som har fått strålbehandling inom 21 dagar före den första dosen av prövningsprodukterna.
• Patienter som har diagnosen NK-cellslymfom.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi. Toxiciteter bör ha återhämtat sig till =< grad 1, exklusive alopeci, eller bör vara stabila kroniska grad 2-toxiciteter som inte överlappar med förmodade toxiciteter av entinostat eller GSK525762C.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter med kända obehandlade eller symtomatiska hjärn- eller leptomeningeala metastaser exkluderas. Patienter med tidigare behandlade metastaser från centrala nervsystemet (CNS) kan inkluderas förutsatt att de har en stabil CNS-sjukdom i minst 4 veckor (bekräftat med bildbehandling) utan symtom och är av med kortikosteroider (över fysiologisk dos) för den indikationen.
• Patienter med betydande malabsorption eller illamående och kräkningar som skulle störa orala behandlingar.
• Patienter med blödningsdiates eller kliniskt signifikant blödning inom de senaste 6 månaderna.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som entinostat (t. läkemedel som har en bensamidstruktur [tiaprid, remoxiprid, clebopride] eller GSK525762C [t.ex. bensodiazepiner]).
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller starka inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• Patienter med en historia av kliniskt signifikant blödning.
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom entinostat är en HDACi och GSK525762C är en BETi med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med entinostat eller GSK525762C, bör amningen avbrytas under hela behandlingsperioden och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen om mamman är behandlas med entinostat eller GSK525762C.