Testando uma nova combinação de drogas anticancerígenas, Entinostat e GSK525762C, para tumores sólidos e linfomas avançados e refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor sólido ou linfoma avançado ou refratário (todos os linfomas de células B e linfomas de células T, exceto o linfoma natural killer [NK]).

• Para pacientes na coorte de expansão de dose:

  • Coorte A: Os pacientes devem ter câncer pancreático localmente avançado, irressecável OU metastático, refratário à terapia padrão.
• Os pacientes devem ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Os pacientes devem ter recebido terapia anterior com pelo menos um regime de quimioterapia combinada para doença metastática.
• Os pacientes com linfoma devem ter esgotado ou recusado a terapia curativa potencial antes da inscrição.
• Peso >= 35 kg.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo).
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo).
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo).
• Bilirrubina total =< limite superior institucional do normal (LSN) (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo).
• Depuração de creatinina sérica > 50 mL/min (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo).
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo).
• Creatinina =< LSN institucional (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo) OU
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73m^2 conforme medido pela equação de Cockcroft-Gault (dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo).
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias após o início do tratamento.
• Os efeitos de entinostat e GSK525762C no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de HDAC (HDACi) e inibidores de BET (BETi) são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 7 meses após a conclusão da administração de entinostat e GSK525762C. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de entinostat e GSK525762C.
• Os pacientes devem ter tumores facilmente acessíveis para biópsia e devem estar dispostos a fazer biópsias em série. As biópsias do tumor serão realizadas no local biopsiado mais acessível da doença. Serão tomadas todas as precauções possíveis para evitar complicações, incluindo discussões em reuniões multidisciplinares, se necessário. Se uma biópsia não puder ser realizada com segurança (p. não há tecido tumoral passível de biópsia acessível com segurança) ou a biópsia não produz tecido suficiente para análise, a participação ainda é permitida.
• Pacientes em anticoagulação terapêutica e profilática podem participar, desde que não tenham histórico de sangramento clinicamente significativo durante a anticoagulação.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam qualquer terapia anticâncer dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose dos produtos experimentais.
• Pacientes que receberam radioterapia 21 dias antes da primeira dose dos produtos experimentais.
• Pacientes com diagnóstico de linfoma de células NK.
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior. As toxicidades devem ter recuperado para =< grau 1, excluindo alopecia, ou devem ser toxicidades crônicas estáveis ​​de grau 2 que não se sobreponham às toxicidades presumidas de entinostat ou GSK525762C.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas não tratadas ou sintomáticas são excluídos. Pacientes com metástase do sistema nervoso central (SNC) previamente tratada podem ser incluídos desde que tenham doença do SNC estável por pelo menos 4 semanas (confirmada por imagem) sem sintomas e estejam sem corticosteróides (acima da dose fisiológica) para essa indicação.
• Pacientes com má absorção significativa ou náuseas e vômitos que possam interferir com as terapias orais.
• Pacientes com diátese hemorrágica ou sangramento clinicamente significativo nos últimos 6 meses.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao entinostat (por exemplo, medicamentos que possuem uma estrutura benzamida [tiaprida, remoxiprida, cleboprida] ou GSK525762C [p. ex. benzodiazepínicos]).
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou fortes indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada.
• Pacientes com história de sangramento clinicamente significativo.
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o entinostat é um HDACi e o GSK525762C é um BETi com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com entinostat ou GSK525762C, a amamentação deve ser descontinuada durante todo o período de tratamento e por pelo menos 28 dias após a última dose do tratamento do estudo se a mãe estiver tratados com entinostat ou GSK525762C.