Terapie pro vysoce rizikové pacienty s rakovinou orofaryngu s pozitivním HPV 16

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, Evropské unii [EU] získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
• Muži a ženy >nebo = 18 let v době vstupu do studia.
• Histologicky nebo cytologicky prokázaný HPV16-pozitivní nebo p16-pozitivní orofaryngeální spinocelulární karcinom.
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0-1 (příloha A)
• Dokončení primární terapie kurativním záměrem )chirurgické nebo založené na ozařování během posledního roku (datum poslední léčby + 1 rok) NEBO nově diagnostikovaní s plánem léčby s kurativním záměrem NEBO v současné době v primární léčbě s kurativním záměrem.
• Tělesná hmotnost nebo = 30 kg
• Přiměřená funkce orgánů takto:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > nebo = 1000/mm3
• Počet krevních destiček > nebo = 75 x 109/L(> nebo = 75 000 na mm3)
• Hemoglobin > nebo =9 g/dl
• Kreatinin < nebo = 1,5 x institucionální ULN nebo clearance kreatininu (CrCI) > nebo = 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

Žena CrCI = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dL Muž CrCI= (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl

• Celkový bilirubin < nebo = 1,5 x institucionální ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < nebo = 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být < nebo = 5 x ULN
• Sexuálně aktivní plodní muži musí používat účinnou bariérovou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky WOCBP po dobu až 217 dnů po poslední dávce durvalumabu.
• Účinky Durvalumabu a MEDI0475 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a ženy musí souhlasit s používáním alespoň jedné vysoce účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 217 dní po poslední dávce Durvalumabu nebo MEDI0457.
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do dvou týdnů od screeningu.
• Ženy nesmí kojit

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku > nebo =50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci ( bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Pacient rozumí studijnímu režimu, jeho požadavkům, rizikům a nepohodlím a je schopen a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče, je nutné získat dobrovolně podepsané a datované směrnice IRB/IEC.
• Subjekty musí být kompetentní hlásit AE, rozumět schématu dávkování léku a užívání léků ke kontrole AE.
• Pro tuto zkoušku jsou způsobilí jedinci všech ras a etnických skupin. V nastíněné klinické studii není žádná zaujatost vůči věku, pohlaví nebo rase. Tato studie je otevřena pro narůstající počet mužů a žen, kteří splňují uvedená kritéria pro zařazení/vyloučení.

Kritéria vyloučení:

• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během primární terapie nebo po ní.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.

• Jakákoli nevyřešená toxicita stupně NCI CTCAE > nebo = 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

  • Pacienti s neuropatií stupně > nebo = 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by byla exacerbována léčbou durvalumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

• Subjekty s předchozí diagnózou jiné primární malignity jsou vyloučeny s výjimkou

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění > nebo = 3 roky a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
  • Rakovina štítné žlázy nebo slin
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
  • Pacienti se stabilní, neaktivní revmatoidní artritidou
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Historie aktivní primární imunitní nedostatečnosti

• Aktivní infekce včetně:

  • tuberkulóza (klinické vyšetření, které zahrnuje anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí).
  • Hepatitida B a/nebo hepatitida C, (pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B nebo ribonukleovou kyselinu (RNA) hepatitidy C, popř.
  • Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako nepřítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
  • virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky).
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Aktivní systémová infekce vyžadující terapii.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu C. Kortikosteroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.
• Užívání antikoagulancií a ireverzibilních inhibitorů krevních destiček (např. klopidogrel, prasugrel, tikagrelor atd.) nejsou povoleny. Nízká dávka aspirinu pro srdeční profylaxi je povolena.
• Subjekty jsou vyloučeny, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět, kojící nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 217 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
• Muži s partnerkami (WOCBP), kteří nejsou ochotni používat antikoncepci od screeningu do 217 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
• Nelze navázat na studijní plán.
• Pacientovi je 1 rok nebo více od dokončení primární léčby.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny nebo nuceně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc.
• Pacienti s hmotností < 30 kg v době screeningu musí být ze zařazení vyloučeni.
• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1, včetně durvalumab anti-PDL-2 nebo anti-CTLA-4 protilátky (nebo jakékoli jiné protilátky zacílené na koregulační dráhy T buněk).
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků. Například předchozí symptomatická pneumonitida.