Testování přidání protirakovinného léku, Berzosertibu, k obvyklé léčbě (terapii zářením) pro chemoterapii rezistentní trojnásobně negativní a pozitivní na estrogenový a/nebo progesteronový receptor, HER2 negativní rakovina prsu

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku >= 18 let. Poznámka: Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití berzosertibu v kombinaci s radiační terapií u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie

• Pacientka s nemetastatickým, histologicky potvrzeným primárním estrogenovým receptorem (ER) =< 10 %, progesteronovým receptorem (PR) =< 10 % a HER2-negativním karcinomem prsu (triple negativní karcinom prsu [TNBC]) buď s použitím základního bioptického vzorku nebo reziduální chirurgický vzorek po neoadjuvantní chemoterapii (NAC) a RCB2 nebo RCB3, jak je definováno Symmansem et al., 2007, a dostal neoadjuvantní chemoterapii na bázi antracyklinu a/nebo taxanu NEBO Pacient má nemetastatickou, histologicky potvrzenou primární ER > 10 % a/nebo PR > 10 %, HER2-negativní karcinom prsu s RCB3 a podstoupil neoadjuvantní antracyklin a/nebo chemoterapii na bázi taxanu NEBO Pacient má lokoregionálně recidivující TNBC nebo ER >10 % a/nebo PR >10 %, HER2-negativní rakovina prsu.

  • Poznámka: Výsledky z jakékoli laboratoře certifikované podle zákona o klinickém laboratorním zlepšení (CLIA) jsou přijatelné pro účely stanovení způsobilosti ke studii.
  • Poznámka: U pacientek s primárním karcinomem prsu není vyžadován žádný minimální počet neoadjuvantních cyklů za předpokladu, že pacientka dostávala předoperačně antracyklin nebo taxan. U pacientek s lokoregionálně recidivujícím karcinomem prsu se nevyžaduje, aby podstoupily předoperační chemoterapii

• Pacientka podstoupila totální mastektomii nebo širokou lokální excizi s axilárním stagingem a okraje resekovaných vzorků široké lokální excize nebo mastektomie jsou bez invazivního tumoru a duktálního karcinomu in situ (DCIS) nebo pacientka podstoupila axilární operaci pro regionálně recidivující karcinom prsu. Je povolena neresekovaná axilární úroveň III, vnitřní prsní žláza a supraklavikulární nodální onemocnění.

  • Poznámka: U pacientů, kteří podstoupili mastektomii, je povolena okamžitá rekonstrukce
• Pacientky musí dokončit svou poslední operaci prsu, včetně reexcize okrajů pro invazivní rakovinu a DCIS, do 90, ale ne méně než 21 dnů před registrací, pokud pacientka nedostala pooperační chemoterapii, v takovém případě musí pacientky dokončit adjuvantní chemoterapii do 90 dnů ne však méně než 28 dní před registrací
• Před registrací se pacient musí zotavit z chirurgického zákroku s řezem zcela zhojeným a bez známek infekce
• Pacientky musí podstoupit ozařování prsní/hrudní stěny a regionálních uzlin včetně ošetření vnitřních prsních uzlin. U pacientek s bilaterálním karcinomem prsu musí být RT indikována a podávána pouze na jednu stranu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro korelativní výzkum
• Leukocyty >= ústavní dolní hranice normálu (LLN)
• Absolutní počet neutrofilů >= ústavní LLN
• Krevní destičky >= ústavní LLN
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,1 mg/dl OR
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,1 mg/dl
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Negativní těhotenský test moči nebo séra u jedinců ve fertilním věku. Poznámka: Účinky berzosertibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory opravy poškození DNA a také záření použité v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). ke vstupu do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po dokončení podávání berzosertibu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po ukončení podávání berzosertibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 4 týdnů před vstupem do studie
• Před RT ipsilaterální hrudní stěny nebo ipsilaterálního prsu nebo hrudníku. Vhodné jsou jedinci s předchozí RT na kontralaterálním prsu nebo hrudní stěně
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie a neuropatie vyvolané taxanem 1.-2. stupně, která bude povolena
• Pacienti, kteří dostávají jiné hodnocené látky nebo souběžnou antineoplastickou léčbu, kromě endokrinních terapií a bisfosfonátů, které jsou povoleny bez omezení i během protokolární léčby. Pooperační chemoterapie je povolena, ale musí být přerušena > 28 dní před registrací
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako berzosertib
• Berzosertib je primárně metabolizován CYP3A4; proto je třeba se vyvarovat současného podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) nebo induktory CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, St. phenobar) . Pacienti vyžadující jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A v průběhu studie a po dobu 14 dnů před zařazením, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním. To zahrnuje, ale není omezeno na pokračující nekontrolovanou závažnou infekci vyžadující IV antibiotika v době registrace, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, symptomatickou/nekontrolovanou srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Aktivní systémový lupus, sklerodermie nebo dermatomyozitida s hladinou CPK nad normou
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože berzosertib jako inhibitor opravy poškození DNA může mít teratogenní nebo abortivní účinek. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek berzosertibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena berzosertibem.
• Pacienti se známými dědičnými syndromy predisponujícími k radiosenzitivitě, jako je Li Fraumeni syndrom a ataxie telangiektázie, jsou ze studie vyloučeni. Vhodné jsou pacientky s mutacemi v genech predispozice k rakovině prsu, jako jsou BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 a ATM
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, s výjimkou nemelanomových zhoubných nádorů kůže a neinvazivních zhoubných nádorů, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu