Testen van de toevoeging van een geneesmiddel tegen kanker, Berzosertib, aan de gebruikelijke behandeling (stralingstherapie) voor chemotherapie-resistente triple-negatieve en oestrogeen- en/of progesteronreceptorpositieve, HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen leeftijd >= 18 jaar. Opmerking: omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van berzosertib in combinatie met bestralingstherapie bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.

• Patiënt met niet-gemetastaseerde, histologisch bevestigde primaire oestrogeenreceptor (ER) =< 10%, progesteronreceptor (PR) =< 10%, en HER2-negatieve borstkanker (triple negatieve borstkanker [TNBC]), hetzij met gebruikmaking van het uitgangsbiopsiespecimen of het resterende chirurgische monster na neoadjuvante chemotherapie (NAC) en RCB2 of RCB3, zoals gedefinieerd door Symmans et al., 2007, en neoadjuvante anthracycline en/of op taxaan gebaseerde chemotherapie kregen OF Patiënt heeft niet-gemetastaseerde, histologisch bevestigde primaire ER > 10% en/of PR > 10%, HER2-negatieve borstkanker met RCB3 en kreeg neoadjuvante chemotherapie op basis van anthracycline en/of taxaan OF Patiënt heeft locoregionaal recidiverende TNBC of ER >10% en/of PR >10%, HER2-negatief borstkanker.

  • Opmerking: Resultaten van elk door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium zijn aanvaardbaar voor het bepalen van de geschiktheid van het onderzoek.
  • Opmerking: Voor patiënten met primaire borstkanker is er geen minimum aantal neoadjuvante cycli vereist, op voorwaarde dat de patiënt preoperatief een anthracycline of taxaan heeft gekregen. Patiënten met locoregionaal recidiverende borstkanker hoeven geen preoperatieve chemotherapie te hebben ondergaan

• De patiënt heeft een totale mastectomie of brede lokale excisie met axillaire stadiëring ondergaan en de randen van de gereseceerde brede lokale excisie of mastectomiemonsters zijn vrij van invasieve tumor en ductaal carcinoom in situ (DCIS) of de patiënt heeft een okseloperatie ondergaan voor regionaal terugkerende borstkanker. Niet-gereseceerde axillaire niveau III, interne mammaire en supraclaviculaire nodale aandoeningen zijn toegestaan.

  • Opmerking: Voor patiënten die een borstamputatie hebben ondergaan, is onmiddellijke reconstructie toegestaan
• Patiënten moeten hun laatste borstoperatie hebben voltooid, inclusief re-excisie van marges voor invasieve kanker en DCIS, binnen 90 maar niet minder dan 21 dagen voorafgaand aan de registratie, tenzij de patiënt postoperatieve chemotherapie heeft gekregen, in welk geval patiënten hun adjuvante chemotherapie binnen 90 dagen moeten hebben voltooid maar niet minder dan 28 dagen voorafgaand aan de registratie
• De patiënt moet vóór de registratie zijn hersteld van een operatie waarbij de incisie volledig is genezen en er geen tekenen van infectie zijn
• Patiënten moeten doorgaan met bestraling van de borst/borstwand en regionale knopen, inclusief behandeling van de interne borstklieren. Voor patiënten met bilaterale borstkanker moet RT geïndiceerd zijn en slechts aan één kant worden toegediend
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Bereid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatief onderzoek
• Leukocyten >= institutionele ondergrens van normaal (LLN)
• Absoluut aantal neutrofielen >= institutionele LLN
• Bloedplaatjes >= institutionele LLN
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinine =< 1,1 mg/dL OF
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven 1,1 mg/dL
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor personen die zwanger kunnen worden. Opmerking: de effecten van berzosertib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat DNA-schadeherstelremmers en straling die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat voor aanvang van de studie en voor de duur van deelname aan de studie, en gedurende 6 maanden na voltooiing van de berzosertib-toediening. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van berzosertib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
• Voorafgaande RT aan de ipsilaterale borstwand of ipsilaterale borst of thorax. Personen met eerdere RT aan de contralaterale borst of borstwand komen in aanmerking
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia en graad 1-2 taxaan-geïnduceerde neuropathie die zijn toegestaan
• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen of gelijktijdige antineoplastische behandeling krijgen, behalve endocriene therapieën en bisfosfonaten die zonder beperking zijn toegestaan, zelfs tijdens protocolbehandeling. Postoperatieve chemotherapie is toegestaan, maar moet >28 dagen voorafgaand aan registratie worden gestaakt
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als berzosertib
• Berzosertib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4; daarom moet gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) of inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) worden vermeden. . Patiënten die medicijnen of stoffen nodig hebben die sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn tijdens de loop van het onderzoek en gedurende 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, aanhoudende ongecontroleerde ernstige infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn op het moment van registratie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, symptomatische/ongecontroleerde hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Actieve systemische lupus, sclerodermie of dermatomyositis met een CPK-niveau boven normaal
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat berzosertib als remmer van het herstel van DNA-schade mogelijk teratogeen of abortief kan zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met berzosertib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met berzosertib.
• Patiënten met bekende erfelijke syndromen die predisponeren voor radiosensitiviteit, zoals het Li Fraumeni-syndroom en ataxia telangiëctasie, zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Patiënten met mutaties in genen voor aanleg voor borstkanker, zoals BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 en ATM komen in aanmerking
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van niet-melanome huidkankers en niet-invasieve kankers van wie het natuurlijke beloop of de behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime niet kunnen verstoren