Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, Berzosertib, do zwykłego leczenia (radioterapii) potrójnie ujemnego raka piersi opornego na chemioterapię i receptora estrogenu i/lub progesteronu, HER2-ujemnego

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku >= 18 lat. Uwaga: Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania berzosetybu w skojarzeniu z radioterapią u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych

• Pacjentka z histologicznie potwierdzonym pierwotnym receptorem estrogenowym (ER) bez przerzutów =< 10%, receptorem progesteronowym (PR) = < 10% i rakiem piersi HER2-ujemnym (potrójnie ujemny rak piersi [TNBC]) albo na podstawie wyjściowego materiału biopsyjnego lub pozostałości po chemioterapii po neoadjuwantowej (NAC) i RCB2 lub RCB3, zgodnie z definicją Symmansa i wsp., 2007, i otrzymał neoadiuwantową chemioterapię opartą na antracyklinach i/lub taksanach LUB Pacjent ma niezdiagnozowaną histologicznie pierwotną ER > 10% i/lub PR > 10%, HER2-ujemny rak piersi z RCB3 i otrzymał neoadiuwantową chemioterapię opartą na antracyklinach i/lub taksanach LUB Pacjent ma lokoregionalny nawrót TNBC lub ER >10% i/lub PR >10%, HER2-ujemny rak piersi.

  • Uwaga: Wyniki z dowolnego laboratorium certyfikowanego przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) są akceptowalne w celu określenia kwalifikowalności do badania.
  • Uwaga: W przypadku pacjentów z pierwotnym rakiem piersi nie ma wymaganej minimalnej liczby cykli leczenia neoadjuwantowego, pod warunkiem, że pacjentka przed operacją otrzymywała antracyklinę lub taksan. Pacjenci z nawrotem lokoregionalnym raka piersi nie muszą otrzymywać przedoperacyjnej chemioterapii

• Pacjentka została poddana całkowitej mastektomii lub szerokiemu wycięciu miejscowemu z oceną stopnia zaawansowania pachowego, a marginesy wyciętych próbek po szerokim miejscowym wycięciu lub mastektomii są wolne od inwazyjnego guza i raka przewodowego in situ (DCIS) lub pacjentka przeszła operację pachową z powodu regionalnego nawrotu raka piersi. Dozwolona jest nieresekcja III poziomu pachowego, piersi wewnętrznej i węzłów chłonnych nadobojczykowych.

  • Uwaga: W przypadku pacjentek po mastektomii dozwolona jest natychmiastowa rekonstrukcja
• Pacjentki muszą mieć ukończoną ostatnią operację piersi, w tym ponowne wycięcie marginesów raka inwazyjnego i DCIS, w ciągu 90, ale nie mniej niż 21 dni przed rejestracją, chyba że pacjentka otrzymała pooperacyjną chemioterapię, w którym to przypadku pacjentki muszą zakończyć chemioterapię adjuwantową w ciągu 90 dni ale nie mniej niż 28 dni przed rejestracją
• Przed rejestracją pacjent musi dojść do siebie po operacji z całkowicie wygojonym nacięciem i bez oznak infekcji
• Pacjenci muszą przejść napromienianie piersi/ściany klatki piersiowej i regionalne węzły chłonne, w tym leczenie wewnętrznego węzła sutkowego. U pacjentek z obustronnym rakiem piersi RT musi być wskazana i stosowana tylko po jednej stronie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Chęć dostarczenia próbek tkanek i krwi do badań porównawczych
• Leukocyty >= dolna granica normy (DGN)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= DGN instytucji
• Płytki krwi >= instytucjonalna DGN
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,1 mg/dL LUB
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,1 mg/dl
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u osób w wieku rozrodczym. Uwaga: Wpływ berzosertybu na rozwijający się płód ludzki nie jest znany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory naprawy uszkodzeń DNA oraz promieniowanie zastosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przed przystąpieniem do badania i na czas udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania berzosetybu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania berzosertybu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
• Przed RT na ścianę klatki piersiowej po tej samej stronie lub pierś lub klatkę piersiową po tej samej stronie. Kwalifikują się osoby z wcześniejszą RT przeciwstronnej piersi lub ściany klatki piersiowej
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością >1 stopnia), z wyjątkiem łysienia i neuropatii wywołanej taksanami stopnia 1-2, które będą dozwolone
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki lub jednocześnie leczeni przeciwnowotworowo, z wyjątkiem terapii hormonalnej i bisfosfonianów, które są dozwolone bez ograniczeń nawet podczas leczenia protokołowego. Chemioterapia pooperacyjna jest dozwolona, ​​ale należy ją przerwać >28 dni przed rejestracją
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do berzosertybu
• Berzosertib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, rytonawirem, indynawirem, nelfinawirem i sakwinawirem) lub induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) . Pacjenci wymagający jakichkolwiek leków lub substancji, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A w trakcie badania i przez 14 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą. Obejmuje to między innymi trwającą niekontrolowaną poważną infekcję wymagającą podawania antybiotyków dożylnie w momencie rejestracji, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, objawową/niekontrolowaną arytmię serca lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Aktywny toczeń układowy, twardzina skóry lub zapalenie skórno-mięśniowe z poziomem CPK powyżej normy
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ berzosertib jako inhibitor naprawy uszkodzeń DNA może mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki berzosertibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona berzosertibem
• Pacjenci ze znanymi zespołami dziedzicznymi predysponującymi do nadwrażliwości na promieniowanie, takimi jak zespół Li Fraumeni i ataksja-teleangiektazja, są wykluczeni z badania. Pacjenci z mutacjami w genach predysponujących do raka piersi, takich jak BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 i ATM, kwalifikują się
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, z wyłączeniem nieczerniakowych raków skóry i raków nieinwazyjnych, których naturalna historia lub leczenie nie mogą wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia