Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, Berzosertib, al trattamento usuale (radioterapia) per carcinoma mammario triplo negativo resistente alla chemioterapia e positivo per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone, HER2 negativo

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine di età >= 18 anni. Nota: poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di berzosertib in combinazione con radioterapia in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici

• Paziente con recettore primario degli estrogeni (ER) non metastatico, confermato istologicamente = < 10%, recettore del progesterone (PR) = < 10% e carcinoma mammario HER2-negativo (carcinoma mammario triplo negativo [TNBC]) utilizzando il campione bioptico al basale o il campione chirurgico residuo di chemioterapia post-neoadiuvante (NAC) e RCB2 o RCB3, come definito da Symmans et al., 2007, e ha ricevuto chemioterapia neoadiuvante con antracicline e/o taxani OPPURE Il paziente ha ER primario non metastatico, confermato istologicamente > 10% e/o PR > 10%, carcinoma mammario HER2-negativo con RCB3 e ricevuto chemioterapia neoadiuvante con antracicline e/o taxani OPPURE Paziente con TNBC locoregionale ricorrente o ER >10% e/o PR >10%, HER2-negativo cancro al seno.

  • Nota: i risultati di qualsiasi laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) sono accettabili ai fini della determinazione dell'idoneità allo studio.
  • Nota: per le pazienti con carcinoma mammario primario, non è richiesto un numero minimo di cicli neoadiuvanti, a condizione che la paziente abbia ricevuto un'antraciclina o un taxano prima dell'intervento. I pazienti con carcinoma mammario locoregionale ricorrente non devono aver ricevuto chemioterapia preoperatoria

• Il paziente è stato sottoposto a mastectomia totale o ampia escissione locale con stadiazione ascellare e i margini dei campioni di ampia escissione locale resecata o mastectomia sono privi di tumore invasivo e carcinoma duttale in situ (DCIS) o il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico ascellare per carcinoma mammario con recidiva regionale. È consentita la malattia del linfonodo ascellare di III livello, della mammella interna e sopraclavicolare non resecata.

  • Nota: per i pazienti sottoposti a mastectomia è consentita la ricostruzione immediata
• Le pazienti devono aver completato l'intervento chirurgico finale al seno, compresa la ri-asportazione dei margini per carcinoma invasivo e DCIS, entro 90 ma non meno di 21 giorni prima della registrazione, a meno che la paziente non abbia ricevuto chemioterapia postoperatoria, nel qual caso le pazienti devono aver completato la chemioterapia adiuvante entro 90 giorni ma non meno di 28 giorni prima della registrazione
• Il paziente deve essersi ripreso dall'intervento chirurgico con l'incisione completamente guarita e nessun segno di infezione prima della registrazione
• Le pazienti devono procedere con l'irradiazione del seno/della parete toracica e dei linfonodi regionali, compreso il trattamento del linfonodo mammario interno. Per le pazienti con carcinoma mammario bilaterale, la RT deve essere indicata e somministrata solo su un lato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per ricerche correlate
• Leucociti>= limite inferiore istituzionale della norma (LLN)
• Conta assoluta dei neutrofili >= LLN istituzionale
• Piastrine >= LLN istituzionale
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 1,1 mg/dL OPPURE
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 45 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,1 mg/dL
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• Test di gravidanza su siero o urina negativo per individui in età fertile. Nota: gli effetti di berzosertib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori della riparazione del danno al DNA e le radiazioni utilizzate in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima all'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di berzosertib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di berzosertib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio
• RT precedente alla parete toracica ipsilaterale o alla mammella o al torace ipsilaterali. Sono ammissibili gli individui con precedente RT al seno controlaterale o alla parete toracica
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1) ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia indotta da taxani di grado 1-2 che saranno consentiti
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale o trattamento antineoplastico concomitante, ad eccezione delle terapie endocrine e dei bifosfonati che sono consentiti senza restrizioni anche durante il trattamento del protocollo. La chemioterapia postoperatoria è consentita ma deve essere interrotta >28 giorni prima della registrazione
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a berzosertib
• Berzosertib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) o induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) deve essere evitata . I pazienti che richiedono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A durante il corso dello studio e per 14 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata. Ciò include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione grave incontrollata in corso che richiede antibiotici EV al momento della registrazione, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica/non controllata o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Lupus sistemico attivo, sclerodermia o dermatomiosite con un livello di CPK superiore al normale
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché berzosertib come inibitore della riparazione del danno al DNA può avere il potenziale teratogeno o abortivo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con berzosertib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con berzosertib
• Sono esclusi dallo studio i pazienti con sindromi ereditarie note che predispongono alla radiosensibilità come la sindrome di Li Fraumeni e l'atassia teleangectasia. Sono ammissibili i pazienti con mutazioni nei geni di predisposizione al cancro al seno come BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 e ATM
• Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante, esclusi i tumori della pelle non melanoma e i tumori non invasivi la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale