Testen des Zusatzes eines Anti-Krebs-Medikaments, Berzosertib, zur üblichen Behandlung (Strahlentherapie) bei Chemotherapie-resistentem, dreifach negativem und Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter >= 18 Jahre. Hinweis: Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Berzosertib in Kombination mit Strahlentherapie bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage

• Patientin mit nicht metastasiertem, histologisch bestätigtem primärem Östrogenrezeptor (ER) = < 10 %, Progesteronrezeptor (PR) = < 10 % und HER2-negativem Brustkrebs (triple negativer Brustkrebs [TNBC]), entweder unter Verwendung der Baseline-Biopsieprobe oder die postneoadjuvante Chemotherapie (NAC)-Residual-Operationsprobe und RCB2 oder RCB3, wie von Symmans et al., 2007 definiert, und neoadjuvante Anthrazyklin- und/oder Taxan-basierte Chemotherapie erhalten ODER Patient hat nicht metastasiertes, histologisch bestätigtes primäres ER > 10 % und/oder PR > 10 %, HER2-negativer Brustkrebs mit RCB3 und erhaltene neoadjuvante Anthrazyklin- und/oder Taxan-basierte Chemotherapie ODER Patient hat lokoregional rezidivierendes TNBC oder ER > 10 % und/oder PR > 10 %, HER2-negativ Brustkrebs.

  • Hinweis: Ergebnisse eines vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labors sind für die Bestimmung der Studienberechtigung akzeptabel.
  • Hinweis: Für Patientinnen mit primärem Brustkrebs ist keine Mindestanzahl neoadjuvanter Zyklen erforderlich, sofern die Patientin präoperativ ein Anthrazyklin oder Taxan erhalten hat. Patientinnen mit lokoregional rezidivierendem Mammakarzinom müssen keine präoperative Chemotherapie erhalten haben

• Die Patientin hat sich einer totalen Mastektomie oder breiten lokalen Exzision mit axillärem Staging unterzogen, und die Ränder der resezierten Proben der breiten lokalen Exzision oder Mastektomie sind frei von invasivem Tumor und duktalem Karzinom in situ (DCIS) oder die Patientin hat sich einer axillären Operation wegen regional rezidivierendem Brustkrebs unterzogen. Nicht resezierte axilläre Ebene III, innere Mamma und supraklavikuläre Lymphknotenerkrankung sind zulässig.

  • Hinweis: Bei Patientinnen, die sich einer Mastektomie unterzogen haben, ist eine sofortige Rekonstruktion zulässig
• Die Patientinnen müssen ihre letzte Brustoperation, einschließlich der erneuten Entfernung der Ränder bei invasivem Krebs und DCIS, innerhalb von 90, aber nicht weniger als 21 Tagen vor der Registrierung abgeschlossen haben, es sei denn, die Patientin erhielt eine postoperative Chemotherapie. In diesem Fall müssen die Patienten ihre adjuvante Chemotherapie innerhalb von 90 Tagen abgeschlossen haben jedoch nicht weniger als 28 Tage vor der Registrierung
• Der Patient muss sich vor der Registrierung mit vollständig verheilter Inzision und ohne Anzeichen einer Infektion von der Operation erholt haben
• Die Patientinnen müssen mit Brust-/Brustwand- und regionaler Lymphknotenbestrahlung, einschließlich Behandlung des inneren Brustknotens, fortfahren. Bei Patientinnen mit bilateralem Mammakarzinom darf RT nur einseitig indiziert und verabreicht werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bereit, Gewebe- und Blutproben für die korrelative Forschung bereitzustellen
• Leukozyten >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN)
• Absolute Neutrophilenzahl >= institutioneller LLN
• Blutplättchen >= institutioneller LLN
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 1,1 mg/dL ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 45 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über 1,1 mg/dL
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für Personen im gebärfähigen Alter. Hinweis: Die Auswirkungen von Berzosertib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil DNA-Schäden-Reparatur-Inhibitoren sowie Strahlung, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vorher einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen zum Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 6 Monate nach Abschluss der Berzosertib-Verabreichung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Berzosertib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie erhalten haben
• Vor RT zur ipsilateralen Brustwand oder ipsilateralen Brust oder Thorax. Personen mit vorheriger RT an der kontralateralen Brust oder Brustwand sind geeignet
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie und Taxan-induzierter Neuropathie Grad 1-2, die zulässig sind
• Patienten, die andere Prüfpräparate oder eine begleitende antineoplastische Behandlung erhalten, mit Ausnahme von endokrinen Therapien und Bisphosphonaten, die ohne Einschränkung auch während der Protokollbehandlung erlaubt sind. Eine postoperative Chemotherapie ist erlaubt, muss aber >28 Tage vor der Registrierung abgebrochen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Berzosertib zurückzuführen sind
• Berzosertib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) oder Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) vermieden werden . Patienten, die während des Studienverlaufs und für 14 Tage vor der Aufnahme Medikamente oder Substanzen benötigen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung. Dies umfasst unter anderem andauernde unkontrollierte schwere Infektionen, die zum Zeitpunkt der Registrierung IV-Antibiotika erfordern, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische/unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Aktiver systemischer Lupus, Sklerodermie oder Dermatomyositis mit einem CPK-Spiegel über dem Normalwert
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Berzosertib als Inhibitor der Reparatur von DNA-Schäden möglicherweise teratogen oder abortiv wirkt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Berzosertib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Berzosertib behandelt wird
• Patienten mit bekannten erblichen Syndromen, die für Strahlenempfindlichkeit prädisponieren, wie Li-Fraumeni-Syndrom und Ataxia Teleangiektasie, sind von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Mutationen in Prädispositionsgenen für Brustkrebs wie BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 und ATM sind förderfähig
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs und nicht-invasive Krebserkrankungen, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann