Akupunkturní léčba chemoterapií indukované periferní neuropatie u žen

Chemoterapií indukovaná periferní neuropatie (CIPN) je jednou z nejčastějších a invalidizujících komplikací chemoterapie rakoviny. CIPN je hlavní příčinou morbidity a snížené kvality života u pacientů, kteří přežili rakovinu v důsledku bolesti, nestability chůze a zranění souvisejících s pádem. Až u 60 % pacientů užívajících potenciálně neurotoxická chemoterapeutika se vyvine CIPN, z nichž 40 % má perzistující neuropatii po ukončení chemoterapie. CIPN obvykle vyžaduje snížení dávky nebo ukončení léčby, což potenciálně omezuje účinnost léčby a pravděpodobně ovlivňuje výsledky pacientů. Léčba první linie zahrnuje antikonvulziva, tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SSNRI) a topický lidokain. Léčba druhé linie zahrnuje opioidy. Vzhledem k riziku zneužívání, předávkování a závislosti se doporučuje léčba kromě opiátů, která vyžaduje vyšetření. Nejúčinnější může být multimodální přístup, přičemž akupunktura je bezpečnou možností, která uvádí nízkou míru nežádoucích účinků. Akupunkturní léčba (AT) je dobře tolerovaná a bezpečná možnost léčby, která se často používá u příznaků spojených s léčbou rakoviny, jako je nevolnost, zvracení, xerostomie a únava. Několik sérií případů a malých nekontrolovaných studií AT pro CIPN naznačuje potenciální účinnost, ačkoli chybí dobře navržené a účinné klinické studie a mechanismy, které jsou základem potenciální účinnosti AT, nejsou známy.

Ačkoli poškození periferního nervového systému vyvolané léky je u CIPN dobře rozpoznáno, také centrální nervový systém (CNS) vykazuje souběžné postižení. Velká část našeho současného chápání patofyziologie centrálního zpracování bolesti u chronických bolestivých stavů, jako je diabetická neuropatie, neuralgie trojklaného nervu, postherpetická neuralgie a chronická bolest dolní části zad, využívá funkční magnetickou rezonanci (fMRI). Předchozí funkční studie související s bolestí identifikovaly změny v aktivaci mozku v mnoha kortikálních a subkortikálních oblastech včetně frontálního laloku, insulárního kortexu, somatosenzorického kortexu, thalamu, periaqueduktální šedi a prekunea.

Zatímco fMRI dosud nebyla použita k hodnocení mechanismů účinku AT v kontextu CIPN, stále větší počet studií používá fMRI ke zkoumání AT v širokém rozsahu bolestivých poruch. Stimulace akupunkturních bodů je spojena s překrývající se aktivitou v kortikálních a subkortikálních oblastech mozku, včetně insuly, thalamu, přední cingulární kůry, primární a sekundární somatosenzorické kůry a deaktivaci v limbicko-paralimbicko-neokortikální síti. Akupunktura může modulovat aktivitu ve specifických oblastech mozku, z nichž mnohé jsou známé jako důležité pro zpracování bolesti CIPN. Vyšetřovatelé předpokládají, že oblasti zapojené do vnímání bolesti budou vykazovat sníženou konektivitu mezi insulou, amygdalou a somatosenzorickým kortexem s úspěšnou léčbou bolesti, se sníženou aktivací sítě výběžků mozku (přední cingulát a frontální insula) během zobrazování mentální bolesti.

Neurologické důkazy navíc naznačují, že některé oblasti mozku aktivované během vnímání bolesti jsou také aktivovány při zapojení do interoceptivního uvědomění. Bylo prokázáno, že akupunktura mění oblasti zpracování bolesti, ale nebyla hodnocena s ohledem na změny v povědomí mysli a těla. Možná role zvýšeného uvědomění mysli a těla jako mechanismu působení akupunktury nebyla dosud testována. Tato pilotní studie poskytne předběžnou fMRI a dotazníková data pro toto téma. Klinické studie intervencí, jako je kognitivní terapie založená na všímavosti, prokazují zvýšené interoceptivní uvědomění a snížení deprese. Zdá se pravděpodobné, že AT může účastníkům poskytnout příležitost ke zvýšení uvědomění mysli a těla, zatímco leží na léčebném stole a relaxují, stejně jako prostřednictvím neurologických změn v insula, amygdale a somatosenzorickém kortexu. Je známo, že tyto oblasti ovlivňují zpracování bolesti a také interoceptivní (neboli mysl-tělo) uvědomění.

Tato pilotní studie proveditelnosti si klade za cíl určit, zda je provedení zkoušky AT pro CIPN u HCI proveditelné. Cílem vyšetřovatelů je zapsat a udržet dvacet účastníků, kteří podstoupí fMRI během základní návštěvy, podstoupí 10 sezení AT a podstoupí fMRI po dokončení AT. Vyšetřovatelé budou zkoumat fMRI pro potenciální neurologické mechanismy působení AT při léčbě CIPN. Konečným cílem tohoto pilotního projektu je položit základy pro budoucí randomizovanou kontrolovanou klinickou studii AT pro CIPN. Konkrétně budou vyšetřovatelé schopni prokázat, že vyšetřovatelé mají tým a místo, aby provedli úspěšnou zkoušku.

Účastník obdrží 10 akupunkturních ošetření v průběhu 8 týdnů se základní fMRI provedenou před přijetím akupunkturní léčby a konečnou fMRI provedenou po dokončení akupunkturních ošetření. Účastník obdrží dotazníky před fMRI, akupunkturní ošetření po konečné fMRI a po 3 měsících sledování. (Více podrobností viz níže.)

1.1 Primární cíle a koncové body

Vyhodnotit proveditelnost provedení zkoušky AT pro CIPN + standardní terapie. Primární cíle proveditelnosti budou hodnoceny z hlediska náboru (zapsání 20 žen, průměr 2 způsobilých žen za měsíc k účasti ve studii, identifikace vhodných náborových strategií, vhodnost kritérií způsobilosti), udržení (70 % nebo více účastnic splňuje s 8 nebo více AT sezeními a absolvováním obou skenů fMRI), bezpečnosti (nula závažných nežádoucích příhod přímo souvisejících s AT) a vyplnění dotazníku (70 % nebo více zapsaných účastníků dodržuje veškerý sběr dat).

1.1.1 Primární výsledky měření: Průměrný počet zapsaných, míra dokončení AT, fMRI, míra závažných nežádoucích příhod, míra dokončení dotazníku.

1.2 Sekundární cíle a koncové body Vyhodnotit dopad AT na hlášené zkušenosti s CIPN. 1.2.1 Zhodnotit centrální zpracování bolesti a kortikální konektivitu u pacientů s CIPN léčených akupunkturou pomocí analýzy fMRI všech účastníků.

1.2.2 Vyhodnotit, zda došlo k nějaké změně v měřeních hlášených pacientem od doby před AT do po dokončení studie.

Do této studie budou zařazeny pacientky, které dokončily léčbu paklitaxelem nebo docetaxelem alespoň tři měsíce před. Paklitaxel a docetaxel jsou neurotoxické chemoterapie, o kterých je známo, že způsobují CIPN. Pacienti museli zaznamenat alespoň jeden měsíc změněné vnímání a/nebo bolest se skóre vyšším nebo rovným 20 pro CIPN na senzorické subškále CIPN-20. Výzkumníci zahájí nábor 3 měsíce poté, co pacienti dokončili svou poslední dávku paklitaxelu nebo docetaxelu. Pacienti se budou rekrutovat z onkologických klinik Huntsman Cancer Center ve spolupráci s jejich onkology.

Pro tuto studii bude zařazení omezeno na pacientky s rakovinou prsu, vaječníků, děložního čípku, endometria nebo dělohy s CIPN a dokončenou léčbou paklitaxelem nebo docetaxelem.

Návštěvy:

Prohlídka:

Potenciálně způsobilé subjekty budou naplánovány na screeningovou návštěvu. Po obdržení informovaného souhlasu SC přezkoumá a potvrdí kritéria zařazení/vyloučení. SC odebere stručnou lékařskou a neurologickou anamnézu a zadá dotazník CIPN-20. Pokud jsou splněna všechna kritéria pro zařazení a vyloučení, subjekt postoupí k základní návštěvě. Tato návštěva se může uskutečnit ve stejný den jako screening, ale musí proběhnout do 2 týdnů od návštěvy ve studii.

Základní návštěva:

Pacientky s diagnózou rakoviny prsu, vaječníků, děložního čípku, endometria nebo dělohy, které byly léčeny chemoterapií paklitaxelem nebo docetaxelem spojenou s CIPN, podstoupí řadu dotazníků/škál vyšetření určených k posouzení neuropatických symptomů a vlivu neuropatie na kvalitu života. Poté bude pacient zařazen do studie a naplánován do Wellness centra na akupunkturní terapii (AT). Všichni účastníci budou naplánováni na fMRI, která musí proběhnout do devíti dnů od základní linie.

Účastníci podstoupí studijní pohovor a fMRI do 9 dnů po základním stavu po zápisu.

Demografické údaje a klinická data včetně aktuálních léků a anamnézy a četnosti pádů budou shromážděny během základní návštěvy. Dotazníky (BPI, CIPN-20, CIPN-R-ODS, MAIA-2) budou vyplněny osobně nebo zaslány pacientům e-mailem prostřednictvím REDCap na začátku. Připomínkové hovory a schůzky AT budou naplánovány pracovníky HCI Wellness a Integrativního zdravotního centra ve spolupráci s SC. SC bude účastníkům pomáhat při plánování schůzek fMRI online. K ošetření AT dojde obecně do 7 dnů/4 pracovních dnů.

Následné návštěvy:

Účastníci absolvují 10 sezení AT: dvakrát týdně po dobu 2 týdnů, poté jednou týdně po dobu šesti týdnů, s celkem 10 ošetřeními během dvouměsíčního kurzu. Každé sezení bude trvat 45-60 minut, s akupunkturními jehlami 30-40 minut. Každý účastník musí absolvovat minimálně 8 ošetření s povoleným intervalem maximálně 9 dnů mezi týdenními ošetřeními (5-10 sezení). Souběžná medikace je povolena, jak je předepsáno, a bude sledována ve studii a analyzována jako potenciální zmatky.

Závěrečná návštěva:

Účastníci absolvují zkoušku do jednoho týdne od ukončení AT. To bude zahrnovat sken fMRI a dotazníky. Po vyplnění dotazníků bude nabídnuta odměna za účast.

Opatření:

Dotazníky budou vyplněny osobně nebo zaslány pacientům e-mailem prostřednictvím REDCap na začátku a na konci studie, stejně jako při 3měsíčním sledování. Primární koncové body: Vypočte se průměrný počet účastníků, procento dokončení všech postupů studie, četnost výskytu závažných nežádoucích příhod a procento účastníků, kteří vyplnili dotazníky. Data budou shromažďována pomocí REDCap a analyzována pomocí SPSS.

Další opatření, která je třeba shromáždit: CIPN-20: Toto opatření zahrnuje otázky týkající se brnění, necitlivosti, bolestivé necitlivosti, křečí, rovnováhy, teplotní intolerance, uchopování předmětů, slabosti ve flexi kotníku a slabosti nohou. CIPN-R-ODS (ověřené měření kvality života specifické pro CIPN) bude použito k posouzení dopadu na funkci, BPI k posouzení bolesti a Multidimenzionální hodnocení interoceptivního uvědomění (MAIA-2) k posouzení uvědomění mysli a těla. Vyšetřovatelé budou také shromažďovat demografické informace včetně věku, rodinného stavu, rasy a etnického původu, aktuálních léků a anamnézy.

Akupunkturní terapie (AT): AT bude podávána na místě v HCI ve Wellness & Integrative Health Center Lindy B. a Roberta B. Wigginsových. AT bude dodávat dvakrát týdně po dobu dvou týdnů a poté jednou týdně po dobu šesti týdnů Annie Budhathoki, DAOM, licencovaná akupunkturistka, která má více než pětileté klinické zkušenosti s léčbou osob s rakovinou, nebo jiná licencovaná akupunkturistka ve Wellness & Integrative Health Center. Každé sezení bude trvat 45-60 minut, s akupunkturními jehlami 30-40 minut. Každý účastník musí absolvovat minimálně 8 ošetření s povoleným intervalem maximálně 9 dnů mezi týdenními ošetřeními (5-10 sezení). .

Funkční MRI (fMRI) je třeba provést do 9 dnů po výchozím stavu a do 1 týdne od posledního sezení AT. FMRI skeny budou prováděny v Imaging and Neuroscience Center (INC) ve výzkumném parku. Zobrazování se bude skládat ze strukturálního zobrazení mozku (MP2RAGE), úkolové fMRI a konektivity fMRI v klidovém stavu. Úloha fMRI se bude skládat z úkolu mentálního zobrazování s 20sekundovým blokovým designem, kde se pacienti budou střídat mezi koncentrací na část svého těla, kde pociťují bolest, a část těla, kde bolest nepociťují, na základě vizuálních podnětů. Vyšetřovatelé poskytnou dárkové karty za 25 USD po dokončení druhé fMRI a dotazníků spojených s touto návštěvou.

Klinická hodnocení: Budou shromážděna demografická data, klinická data včetně aktuálních léků a anamnézy a četnosti pádů.