TRIO Močový měchýř: Studie durvalumabu plus tremelimumabu s následným souběžným ozářením měchýře s durvalumabem plus u svalově invazivní rakoviny močového měchýře (TRIO Bladder)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený uroteliální karcinom močového měchýře. Neuroteliální histologie a onemocnění horních cest jsou vyloučeny.
4. Má klinické stadium T2-T4b, N0-3, M0 uroteliální karcinom

5. DECIPHER-Nebazální (skupina A) NEBO DECIPHER-Bazální, ale nezpůsobilé pro cisplatinu (Skupina B)

   A. Nevhodné pro cisplatinu na základě ≥1 z následujících:

   i. CrCl < 60 ml/min

   ii. Ztráta sluchu 2. stupně nebo periferní neuropatie

   iii. Stav výkonu ECOG 2

6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
7. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
8. Tělesná hmotnost > 30 kg

9. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl a asymptomatický
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,5 x 109/l)
   3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
   4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (Poznámka: Toto se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná při absenci hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.)
   5. AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   6. Naměřená clearance kreatininu (CL) >30 ml/min

10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud splní níže uvedené požadavky.

    1. Ženy ve věku < 45 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud by podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii.
    2. Ženy ve věku 45 až <50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 18 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby, pokud mají zdokumentované hladiny folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí (> 40 mlU/ml) nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    3. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, pokud mají zdokumentované hladiny folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí (> 40 mlU/ml) nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforekomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
11. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

Subjekty nesmí mít nic z následujícího:

1. Předchozí systémová chemoterapie rakoviny močového měchýře
2. Jakákoli předchozí léčba CTLA-4, včetně tremelimumabu PD-1 nebo PD-L1 včetně inhibitorů kontrolního bodu durvalumabu
3. Podávání hodnoceného terapeutika během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1
4. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤28 dní před první dávkou studovaného léku.
5. Předchozí ozáření pánve, které vylučuje ozáření močového měchýře
6. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
7. Předchozí cystektomie

8. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s hlavním zkoušejícím Dukem.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím Dukem.
9. Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
10. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
11. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

12. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

13. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
14. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

15. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
16. Historie alogenní transplantace kmenových buněk
17. Historie aktivní primární imunodeficience
18. Aktivní infekce včetně klinických známek aktivní tuberkulózy (kašel trvající déle než 2 týdny, horečky, noční pocení, ztráta hmotnosti a/nebo abnormální zobrazení plic), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
19. Příjem živé oslabené vakcíny během 30 dnů před 1. cyklem 1. dne. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostat živou vakcínu během léčby durvalumabem nebo tremelimumabem a až 30 dnů po poslední dávce durvalumabu nebo tremelimumabu.
20. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
21. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
22. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
23. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího vylučovala účast v tomto hodnocení