TRIO Bladder: En studie av Durvalumab Plus Tremelimumab följt av samtidig Durvalumab Plus Blåsstrålning vid muskelinvasiv blåscancer (TRIO Bladder)

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
2. Ålder ≥ 18 år
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat urotelialt karcinom i urinblåsan. Icke-uroteliala histologier och övre luftvägssjukdom är uteslutna.
4. Har kliniskt stadium T2-T4b, N0-3, M0 urotelialt karcinom

5. DECIPHER-icke-basal (Grupp A) ELLER DECIPHER-Basal men cisplatin-ovalificerad (Grupp B)

   a. Cisplatin-olämpligt baserat på ≥1 av följande:

   i. CrCl <60 ml/min

   ii. Grad 2 hörselnedsättning eller perifer neuropati

   iii. ECOG-prestandastatus på 2

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2
7. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
8. Kroppsvikt >30 kg

9. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   1. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL och asymptomatisk
   2. Absolut antal neutrofiler (ANC ≥1,5 x 109/L)
   3. Trombocytantal ≥100 x 109/L
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x Institutional Upper Limit of Normal (ULN) (Obs: Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.)
   5. AST/SGOT och ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   6. Uppmätt kreatininclearance (CL) >30 ml/min

10. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de uppfyller kraven nedan.

    1. Kvinnor < 45 år skulle anses vara postmenopausala om de genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi.
    2. Kvinnor 45 till <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 18 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört, om de har dokumenterade follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausalområdet (> 40 mlU/ml) eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    3. Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens för mer än 1 år sedan, om de har dokumenterade follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausala intervallet (> 40 mlU/ml) eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforekomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
11. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

Ämnen får inte ha något av följande:

1. Tidigare systemisk kemoterapi för cancer i urinblåsan
2. All tidigare behandling med CTLA-4, inklusive tremelimumab PD-1 eller PD-L1 inklusive durvalumab checkpoint-hämmare
3. Administrering av ett prövningsläkemedel inom 28 dagar före cykel 1, dag 1
4. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) ≤28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
5. Tidigare bäckenstrålning som utesluter blåsstrålning
6. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
7. Tidigare cystektomi

8. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med Duke Principal Investigator.
   2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med Duke Principal Investigator.
9. Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
10. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet
11. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.

12. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

13. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
14. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

15. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
16. Historik om allogen stamcellstransplantation
17. Historik med aktiv primär immunbrist
18. Aktiv infektion inklusive kliniska tecken på aktiv tuberkulos (hosta >2 veckors varaktighet, feber, nattliga svettningar, viktminskning och/eller onormal lungavbildning), hepatit B (känd positiv HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
19. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före cykel 1 dag 1. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får durvalumab eller tremelimumab och upp till 30 dagar efter den sista dosen av durvalumab eller tremelimumab.
20. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
21. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
22. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett tilldelning av behandlingsarm.
23. Varje villkor som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta deltagande i denna rättegång