Vescica TRIO: uno studio su Durvalumab più Tremelimumab seguito da radiazioni concomitanti di Durvalumab più vescica nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo (TRIO Bladder)

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
2. Età ≥ 18 anni
3. Carcinoma uroteliale della vescica confermato istologicamente o citologicamente. Sono escluse le istologie non uroteliali e le malattie del tratto superiore.
4. Ha un carcinoma uroteliale in stadio clinico T2-T4b, N0-3, M0

5. DECIPHER-Non basale (Gruppo A) OR DECIPHER-Basale ma non idoneo al cisplatino (Gruppo B)

   UN. Non idoneo al cisplatino in base a ≥1 dei seguenti:

   io. CrCl <60 ml/min

   ii. Perdita dell'udito di grado 2 o neuropatia periferica

   iii. Performance status ECOG di 2

6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
8. Peso corporeo >30 kg

9. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL e asintomatico
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥1,5 x 109/L)
   3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L
   4. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x Limite superiore normale istituzionale (ULN) (Nota: questo non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), a cui sarà consentito solo in consultazione con il proprio medico.)
   5. AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   6. Clearance della creatinina misurata (CL) >30 ml/min

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza su siero negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se soddisfano i requisiti di seguito.

    1. Le donne di età < 45 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia.
    2. Le donne di età compresa tra 45 e <50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 18 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni, se hanno livelli documentati di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausale (> 40 mlU/mL) o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    3. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, se hanno livelli documentati di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausale (> 40 mlU/mL) o sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforecomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
11. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

I soggetti non devono avere nessuno dei seguenti:

1. Precedente chemioterapia sistemica per cancro alla vescica
2. Qualsiasi trattamento precedente con CTLA-4, incluso tremelimumab PD-1 o PD-L1 inclusi gli inibitori del checkpoint di durvalumab
3. Somministrazione di una terapia sperimentale entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
4. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Precedenti radiazioni pelviche che precludono le radiazioni della vescica
6. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
7. Precedente cistectomia

8. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il Duke Principal Investigator.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il Duke Principal Investigator.
9. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
10. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
11. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

12. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

13. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
14. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

15. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
16. Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche
17. Storia di immunodeficienza primaria attiva
18. Infezione attiva inclusa, evidenza clinica di tubercolosi attiva (tosse di durata >2 settimane, febbre, sudorazione notturna, perdita di peso e/o immagini polmonari anormali), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
19. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante il trattamento con durvalumab o tremelimumab e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab o tremelimumab.
20. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione tremelimumab.
21. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
22. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
23. Qualsiasi condizione che, a parere dell'investigatore, precluderebbe la partecipazione a questo processo