Vejiga TRIO: un estudio de Durvalumab más Tremelimumab seguido de Durvalumab más radiación vesical concurrente en el cáncer de vejiga con invasión muscular (TRIO Bladder)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
2. Edad ≥ 18 años
3. Carcinoma urotelial de vejiga confirmado histológica o citológicamente. Se excluyen las histologías no uroteliales y las enfermedades del tracto superior.
4. Tiene estadio clínico T2-T4b, N0-3, carcinoma urotelial M0

5. DECIPHER-No basal (Grupo A) O DECIPHER-Basal pero no elegible para cisplatino (Grupo B)

   a. No elegible para cisplatino en base a ≥1 de los siguientes:

   i. ClCr <60 ml/min

   ii. Hipoacusia de grado 2 o neuropatía periférica

   iii. Estado funcional ECOG de 2

6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
7. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
8. Peso corporal >30 kg

9. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   1. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL y asintomático
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1,5 x 109/L)
   3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
   4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x Límite Superior Institucional de la Normalidad (LSN) (Nota: Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá en consulta con su médico).
   5. AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN
   6. Depuración de creatinina (CL) medida >30 ml/min

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si cumplen con los requisitos a continuación.

    1. Las mujeres < 45 años se considerarían posmenopáusicas si se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía.
    2. Las mujeres de 45 a <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 18 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos, si tienen niveles documentados de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico (> 40 mlU/mL) o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    3. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación > 1 año, si tienen niveles documentados de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico (> 40 mlU/mL) o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no deben tener ninguno de los siguientes:

1. Quimioterapia sistémica previa para el cáncer de vejiga
2. Cualquier tratamiento previo con CTLA-4, incluido tremelimumab PD-1 o PD-L1, incluidos los inhibidores del punto de control de durvalumab
3. Administración de un tratamiento en investigación dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1
4. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Radiación pélvica previa que impide la radiación a la vejiga
6. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
7. Cistectomía previa

8. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el investigador principal de Duke.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal de Duke.
9. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
10. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
11. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

12. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

13. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
14. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

15. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
16. Historia del trasplante alogénico de células madre
17. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
18. Infección activa que incluye evidencia clínica de tuberculosis activa (tos de más de 2 semanas de duración, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso y/o imágenes pulmonares anormales), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
19. Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben durvalumab o tremelimumab y hasta 30 días después de la última dosis de durvalumab o tremelimumab.
20. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada.
21. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
22. Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
23. Cualquier condición que, en opinión del investigador, impediría la participación en este ensayo.