Durvalumab a tremelimumab v kombinaci s chemoterapií u virem infikovaných pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s NSCLC stadia IV, kteří nepodstoupili žádnou předchozí systémovou léčbu onemocnění stadia IV.

2. Kohorta 1: Pacienti s HIV musí být v režimu účinné kombinované antiretrovirové terapie (cART) po dobu ≥ 4 týdnů. Pacienti také musí splňovat následující kritéria.

   • Dokumentovaná virová zátěž HIV < 400 kopií/ml
   • Žádné oportunní infekce definující AIDS za posledních 12 měsíců
   • Žádná souběžná nevyléčitelná malignita definující AIDS

   Kohorta 2:

   HBV: Do výběru budou zařazeni pacienti s chronickou infekcí HBV (definovanou přetrváváním HBsAg déle než šest měsíců). Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc), ale negativním povrchovým antigenem (HBsAg), budou také způsobilí. Osoby s detekovatelnou HBV DNA, které jsou negativní na HBsAg, budou také způsobilé.

   o HBV-pozitivní pacienti, kteří jsou HBsAg pozitivní a mají známky aktivního onemocnění, by měli být před zahájením studijní terapie na anti-HBV léčbě.

   HCV: Pacienti s detekovatelnou HCV RNA budou způsobilí, pokud jsou na vhodné anti-HCV terapii. Ti, kteří dokončili antivirovou léčbu HCV a nedetekovatelné HCV RNA, budou také způsobilí.

3. Věk > 18 let v době vstupu do studia.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Tělesná hmotnost > 30 kg

6. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 na mm3
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm3
   • Počet CD4 T-buněk ≥ 100 na mm3 u pacientů infikovaných HIV
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži: Kreatinin CL (ml/min) = [Hmotnost (kg) x (140 - Věk)] / [72 x sérový kreatinin (mg/dl)] Ženy: Kreatinin CL (ml/min) = [Hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85] / [72 x sérový kreatinin (mg/dl)]

7. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
8. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
9. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Senzibilizace mutací EGFR (delece v exonu 19, L858R v exonu 21, G719X a L861Q) a/nebo translokací ALK lokálně schváleným laboratorním testováním včetně tekuté biopsie na bázi krve.
2. 2. Koinfekce HIV + HBV (současná infekce HIV a HBV povolena, pokud je pacient na vhodné antivirové léčbě HBV) nebo HIV + HCV (současná infekce HIV a HCV povolena, pokud je HCV vyléčena nebo pacient užívá vhodnou antivirotikum léčba hepatitidy C). Koinfekce HBV a HCV je povolena, pokud je jinak způsobilá.
3. Žádná měřitelná nemoc.
4. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, cílená léčba) ≤ 21 dní před první dávkou studijní léčby.
5. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové terapie (chemoterapie, cílená terapie, radiační terapie) s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
6. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii celého mozku (WBRT) během předchozích 2 týdnů před léčbou (u pacientů, kteří podstoupili stereotaktickou radiační terapii těla, není vyžadována žádná vymývací perioda).
7. Subjekt prodělal velký chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, intraabdominální nebo intrapánevní) během 4 týdnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu (AE ≥ 2. stupně související s takovým postupem). Videoasistovaná hrudní chirurgie (VATS) a mediastinoskopie se nebudou počítat jako velký chirurgický výkon a subjekt může být zařazen do studie ≥ 1 týden po výkonu.
8. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.] ). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   i. Pacienti s vitiligem nebo alopecií ii. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci iii. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu iv. Mohou být zahrnuti pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech

10. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní choroby nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšují riziko vzniku AE nebo ohrožení schopnosti pacienta dát písemný informovaný souhlas.
11. Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
12. Dříve neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální onemocnění. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii celého mozku (WBRT) během předchozích 2 týdnů před léčbou (u pacientů, kteří podstoupili stereotaktickou radiační terapii těla, není vyžadována žádná vymývací perioda).
13. Aktivní tuberkulóza (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí).

14. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 7 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    i. Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce) ii. Systémové kortikosteroidy v dávkách nepřesahujících 20 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu iii. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) iv. Snížení dávky systémových kortikosteroidů po radioterapii mozkových metastáz.

15. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku (IP). Poznámka: Pacienti, pokud jsou zahrnuti, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby ve studii a až 30 dnů po poslední dávce IP.
16. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci.
17. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
18. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4 během 12 měsíců od první dávky durvalumabu.
19. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.