Bexiga TRIO: um estudo de Durvalumabe mais Tremelimumabe seguido por radiação de bexiga concomitante de Durvalumabe mais no câncer de bexiga músculo-invasivo (TRIO Bladder)

Critério de inclusão:

1. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
2. Idade ≥ 18 anos
3. Carcinoma urotelial da bexiga confirmado histologicamente ou citologicamente. Histologias não uroteliais e doenças do trato superior são excluídas.
4. Tem estágio clínico T2-T4b, N0-3, carcinoma urotelial M0

5. DECIPHER-Não basal (Grupo A) OU DECIPHER-Basal mas inelegível para cisplatina (Grupo B)

   a. Inelegível para cisplatina com base em ≥1 dos seguintes:

   eu. CrCl <60 ml/min

   ii. Perda auditiva de grau 2 ou neuropatia periférica

   iii. Status de desempenho ECOG de 2

6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
7. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
8. Peso corporal > 30kg

9. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   1. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL e assintomático
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC ≥1,5 x 109/L)
   3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
   4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x Limite Superior Institucional do Normal (LSN) (Nota: Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.)
   5. AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN
   6. Depuração de creatinina medida (CL) > 30 mL/min

10. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se cumprirem os requisitos abaixo.

    1. Mulheres < 45 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se fossem submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia.
    2. Mulheres de 45 a <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 18 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos, se tivessem níveis documentados de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa (> 40 mlU/mL) ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    3. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruações >1 ano atrás, se tiverem níveis documentados de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa (> 40 mlU/mL) ou foram submetidas a esterilização cirúrgica (ooforecomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
11. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

Os sujeitos não devem ter nenhum dos seguintes:

1. Quimioterapia sistêmica prévia para câncer de bexiga
2. Qualquer tratamento anterior com CTLA-4, incluindo tremelimumabe PD-1 ou PD-L1, incluindo inibidores do checkpoint de durvalumabe
3. Administração de uma terapêutica experimental dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1
4. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
5. Radiação pélvica prévia que impede a radiação da bexiga
6. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
7. Cistectomia prévia

8. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador principal da Duke.
   2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o investigador principal da Duke.
9. Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
10. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
11. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

12. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

13. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
14. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

15. História de outra malignidade primária, exceto por:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
16. História do transplante alogênico de células-tronco
17. História de imunodeficiência primária ativa
18. Infecção ativa, incluindo evidência clínica de tuberculose ativa (tosse >2 semanas de duração, febre, suores noturnos, perda de peso e/ou imagem pulmonar anormal), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C, ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
19. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo durvalumabe ou tremelimumabe e até 30 dias após a última dose de durvalumabe ou tremelimumabe.
20. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
21. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
22. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
23. Qualquer condição que, na opinião do investigador, impeça a participação neste ensaio