TRIO-Blase: Eine Studie mit Durvalumab plus Tremelimumab, gefolgt von einer gleichzeitigen Durvalumab-plus-Blasenbestrahlung bei muskelinvasivem Blasenkrebs (TRIO Bladder)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Histologisch oder zytologisch gesichertes Urothelkarzinom der Blase. Nicht-urotheliale Histologien und Erkrankungen der oberen Harnwege sind ausgeschlossen.
4. Hat ein Urothelkarzinom im klinischen Stadium T2-T4b, N0-3, M0

5. DECIPHER – Nicht basal (Gruppe A) ODER DECIPHER – Basal, aber Cisplatin-ungeeignet (Gruppe B)

   A. Cisplatin-ungeeignet basierend auf ≥ 1 der folgenden:

   ich. CrCl < 60 ml/min

   ii. Hörverlust Grad 2 oder periphere Neuropathie

   iii. ECOG-Leistungsstatus von 2

6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
7. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
8. Körpergewicht >30kg

9. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   1. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl und asymptomatisch
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥1,5 x 109/l)
   3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
   4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x Institutional Upper Limit of Normal (ULN) (Hinweis: Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur zugelassen werden in Absprache mit ihrem Arzt.)
   5. AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) >30 ml/min

10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie die nachstehenden Anforderungen erfüllen.

    1. Frauen < 45 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie sich einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
    2. Frauen im Alter von 45 bis < 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 18 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind, wenn sie einen dokumentierten follikelstimulierenden Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich (> 40 mlU/ml) oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
    3. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation vor > 1 Jahr, wenn sie einen dokumentierten follikelstimulierenden Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich (> 40 mlU/ml) haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorekomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

Die Probanden dürfen keines der folgenden Merkmale aufweisen:

1. Vorherige systemische Chemotherapie bei Blasenkrebs
2. Jede vorherige Behandlung mit CTLA-4, einschließlich Tremelimumab PD-1 oder PD-L1, einschließlich Durvalumab-Checkpoint-Inhibitoren
3. Verabreichung eines Prüftherapeutikums innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
4. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Vorherige Beckenbestrahlung, die Blasenbestrahlung ausschließt
6. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
7. Vorherige Zystektomie

8. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   1. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem Duke-Hauptprüfarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Duke-Hauptprüfarzt eingeschlossen werden.
9. Alle gleichzeitigen Chemotherapien, Prüfpräparate, Biologika oder Hormontherapien zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
10. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
11. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

12. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

13. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

15. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
16. Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation
17. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
18. Aktive Infektion, einschließlich klinischer Anzeichen einer aktiven Tuberkulose (Husten > 2 Wochen Dauer, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und/oder abnormale Lungenbildgebung), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C, oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
19. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab keinen Lebendimpfstoff erhalten.
20. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie.
21. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
22. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
23. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde