TRIO 膀胱：Durvalumab 联合 Tremelimumab 联合 Durvalumab 联合膀胱放疗治疗肌肉浸润性膀胱癌的研究 (TRIO Bladder)

纳入标准：

1. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
2. 年龄 ≥ 18 岁
3. 经组织学或细胞学证实的膀胱尿路上皮癌。 排除非尿路上皮组织学和上尿路疾病。
4. 临床分期为 T2-T4b、N0-3、M0 尿路上皮癌

5. DECIPHER-非基础（A 组）或 DECIPHER-基础但顺铂不合格（B 组）

   A。基于以下≥1项，顺铂不合格：

   我。 CrCl <60 毫升/分钟

   二. 2 级听力损失或周围神经病变

   三. ECOG 性能状态 2

6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2
7. 至少12周的预期寿命
8. 体重>30kg

9. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

   1. 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL 且无症状
   2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC ≥1.5 x 109/L)
   3. 血小板计数≥100×109/L
   4. 血清胆红素≤ 1.5 x Institutional Upper Limit of Normal (ULN)（注意：这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的患者，仅允许咨询他们的医生。）
   5. AST/SGOT 和 ALT/SGPT ≤ 2.5 x ULN
   6. 测得的肌酐清除率 (CL) >30 mL/min

10. 女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性满足以下要求，将被视为绝经后。

    1. 45 岁以下的女性如果接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术），将被视为绝经后。
    2. 45 岁至 <50 岁的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 18 个月或更长时间，如果她们的促卵泡激素水平在绝经后范围内（> 40 mIU/mL) 或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    3. ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 > 1 年前，如果他们的促卵泡激素水平记录在绝经后范围内（> 40 mIU / mL）或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术，双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
11. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

受试者不得具有以下任何一项：

1. 膀胱癌的先前全身化疗
2. 任何先前使用 CTLA-4 的治疗，包括 tremelimumab PD-1 或​​ PD-L1，包括 durvalumab 检查点抑制剂
3. 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内给予研究性治疗药物
4. 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）在研究药物首次给药前 ≤ 28 天。
5. 排除膀胱放疗的既往盆腔放疗
6. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
7. 先前的膀胱切除术

8. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

   1. 与杜克大学首席研究员协商后，将根据具体情况对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
   2. 只有在与 Duke 首席研究员协商后，才可以包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性患者。
9. 用于癌症治疗的任何同步化疗、研究产品、生物制剂或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
10. 研究药物首次给药后 4 周内超过 30% 的骨髓或大范围放射治疗
11. 首次 IP 给药前 28 天内进行的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。

12. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    2. 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
    3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）

13. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    1. 白斑或脱发患者
    2. 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    3. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    4. 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
    5. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
14. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

15. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
    2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    3. 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
16. 同种异体干细胞移植史
17. 活动性原发性免疫缺陷病史
18. 活动性感染包括活动性结核病的临床证据（咳嗽持续时间超过 2 周、发烧、盗汗、体重减轻和/或肺部影像学异常）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎、或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
19. 在第 1 周期第 1 天之前的 30 天内收到减毒活疫苗。注意：如果入组，患者在接受 durvalumab 或 tremelimumab 期间以及最后一剂 durvalumab 或 tremelimumab 后最多 30 天内不应接种活疫苗。
20. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天不愿采用有效的避孕措施。
21. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
22. 先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
23. 研究者认为会妨碍参与本试验的任何情况