Otevřená studie fáze 1 s intravenózním podáním vakcíny MVA-BN-Brachyury u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy > 18 let.
2. Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
3. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další zkušební postupy.

4. Způsobilí pacienti musí mít jednu z histologicky potvrzených rakovin a anamnézu léčby, jak je popsáno:

   • Chordoma

     • Symptomatické, neresekabilní, lokálně recidivující nebo metastatické nádory jsou přijatelné pro zařazení, protože se jedná o nevyléčitelné onemocnění.
     • Jako předchozí terapie jsou vyžadovány pouze kurativní intervence (operace nebo definitivní ozařování), protože žádná známá systémová terapie neprokázala přínos.

   • Nemalobuněčný karcinom plic

     • Metastatické nebo nevyléčitelné lokálně pokročilé.
     • Progrese onemocnění po indikované cílené terapii (EGFR-mut, ALK-fusion, BRAF-mut).
     • Progrese onemocnění po jednom režimu chemoterapie a anti-PD-1/L1 terapie buď postupně, nebo souběžně.

   • Malobuněčný karcinom plic

     • Metastatické onemocnění.
     • Progrese onemocnění po chemoterapii 1. linie.

   • Prsa

     • Metastatické onemocnění považované za nevyléčitelné.
     • Triple negativní – progrese onemocnění po chemoterapii první linie.
     • Onemocnění ER+ – musí mít progresi onemocnění prostřednictvím alespoň 2 linií hormonální terapie a alespoň 1 chemoterapeutického režimu.
     • Onemocnění Her2+ – musí mít progresi onemocnění po alespoň 2 režimech zaměřených na Her2.
     • ER+ a Her2+ - musí splňovat požadavky každého subtypu nádorového markeru (viz výše).

   • Ovariální

     • Metastatické onemocnění.
     • Progrese onemocnění po léčbě chemoterapií na bázi platiny.

   • Prostata

     • Metastatický karcinom prostaty odolný proti kastraci (mCRPC) A
     • Progrese onemocnění po alespoň jedné linii léčby abirateronem nebo enzalutamidem a docetaxelem.

   • Kolorektální

     • Metastatické onemocnění.
     • Musí dostávat chemoterapeutické režimy obsahující 5-FU, oxaliplatinu, irinotekan a EGFR-cílené protilátky, pokud je to indikováno (nepřítomnost RAS mutace) s důkazem progrese onemocnění nebo AE, které znemožňují další léčbu standardními terapiemi.

   • Slinivka břišní

     • Metastatické onemocnění.
     • Progrese onemocnění po nebo intoleranci standardních chemoterapeutických režimů se známým přínosem (FOLFIRINOX nebo Gemcitabin a Abraxane).

   • Hepatocelulární

     • Nevyléčitelné onemocnění: pouze játra nebo metastázy.
     • Progrese onemocnění po alespoň jedné systémové terapii se známým přínosem (např. sorafenib).

   • Měchýř

     • Metastatické onemocnění.
     • Alespoň jedna řada chemoterapie a druhá řada inhibitorů imunitního kontrolního bodu.

   • ledviny

     • Metastatické onemocnění.
     • Po inhibitorech VEGF, inhibitorech kontrolních bodů imunitního systému, inhibitorech m-TOR.

5. Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno v RECIST 1.1. V případě vyhodnotitelného onemocnění by pacienti měli mít příznaky související s rakovinou, aby se odůvodnilo riziko.

   Hodnotitelné onemocnění je definováno jako kterékoli z následujících:

   • Zvýšený sérový nádorový marker, o kterém je známo, že souvisí s nádorem pacienta.
   • Jasný rentgenový nebo fyzikální důkaz nádoru, který nesplňuje požadavky na měření RECIST 1.1.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

7. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Funkce ledvin:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):
   • CrCl u žen = [(140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl]
   • Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00] / [72 x sérový kreatinin v mg/dl]

   Funkce jater:

   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u pacientů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN) nebo < 5 x ULN, jsou-li přítomny jaterní metastázy.

   Hematologické parametry (do jednoho týdne od zahájení léčby):

   • Hemoglobin > 9 g/dl.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL.
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1/µL.
8. Troponin I v normálních mezích.
9. Elektrokardiogram (EKG) bez klinicky významných nálezů.

10. Jakákoli předchozí chemoterapie, imunoterapie a/nebo ozařování musí být dokončena alespoň 4 týdny před první plánovanou dávkou vakcíny MVA-BN-Brachyury, s následujícími výjimkami, za předpokladu, že jakákoli toxicita související s těmito terapiemi je dobře kontrolována nebo vyřešena a pacient byl na této terapii po dobu nejméně 8 týdnů v době zápisu:

    • Karcinom prostaty – pacienti musí pokračovat v léčbě agonisty nebo antagonisty gonadotropinů (GnRH) (pokud nebyla provedena orchiektomie). Pacienti na abirateronu nebo enzalutamide mohou v těchto terapiích pokračovat.
    • Karcinom prsu – pacientky mohou zůstat na hormonální léčbě, pokud je to indikováno (pozitivní estrogenový receptor/progesteronový receptor [ER/PR+]).
11. Kvůli prodlouženému poločasu je vyžadováno minimálně 6 týdnů od jakékoli předchozí protilátkové terapie (jako je ipilimumab nebo anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1[PD1/PD-L1]).
12. Pacienti se musí zotavit (stupeň 1 nebo výchozí hodnota) z jakékoli klinicky významné toxicity spojené s předchozí léčbou.
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 48 hodin před podáním vakcíny MVA-BN-Brachyury. Muži i ženy musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) během zkušebního období léčby a po dobu nejméně tří měsíců po poslední vakcinaci vakcínou MVA-BN-Brachyury.

Kritéria vyloučení:

1. Příjem zkoumané látky do 28 dnů od první plánované dávky vakcíny MVA-BN-Brachyury.
2. Souběžná chemoterapie nebo radioterapie nebo jiná imunoterapie není explicitně povolena kritérii pro zařazení do této studie.
3. Známé metastatické onemocnění do centrálního nervového systému, pokud nebylo dříve léčeno a dobře kontrolováno po dobu alespoň 3 měsíců (klinicky stabilní, bez edému, není nutná léčba steroidy).
4. Anamnéza anafylaxe nebo závažné alergické reakce na jakoukoli vakcínu, aminoglykosidová antibiotika nebo vaječné produkty.
5. Aktivní infekce do 72 hodin před očkováním.
6. Podávání antibiotik do 7 dnů před první vakcinací.

7. Subjekty se známými důkazy o tom, že jsou imunokompromitované, jak je uvedeno níže:

   • Pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní chronická hepatitida, včetně B a C.
   • Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Jsou povoleni jedinci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitního stavu vyžadujícího pouze hormonální substituci a psoriázou nevyžadující systémovou léčbu.
   • Imunosupresivní terapie po transplantaci orgánů.
   • Chronické podávání (definováno jako > 5 po sobě jdoucích dnů > 15 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně) systémových kortikosteroidů během 14 dnů od první plánované dávky vakcíny MVA-BN-Brachyury. Použití inhalačních steroidů, nosních sprejů, očních kapek a topických krémů je povoleno. Premedikace steroidů pro CT vyšetření je povolena.
8. Očkování nebo plánované očkování živou vakcínou během 30 dnů před zkušebním očkováním nebo inaktivovanou vakcínou během 14 dnů před zkušebním očkováním.
9. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, nestabilní anginou pectoris, anamnézou nebo existujícím CHF (NYHA třída II-IV), jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující lékařskou léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí a hemodynamicky účinným perikardiálním výpotkem.
10. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy nebo primární plicní fibrózy.
11. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly dodržování požadavků studie.
12. Těhotné nebo kojící ženy.
13. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího naznačoval, že subjekt je špatným kandidátem na léčbu vakcínou MVA-BN-Brachyury, nebo by interferoval s hodnocením koncových bodů studie.