Um estudo aberto de fase 1 da administração intravenosa da vacina MVA-BN-Brachyury em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres > 18 anos.
2. Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
3. Vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

4. Os pacientes elegíveis devem ter um dos cânceres confirmados histologicamente e histórico de tratamento conforme descrito:

   • cordoma

     • Tumores sintomáticos, irressecáveis, localmente recorrentes ou metastáticos são aceitáveis ​​para inscrição, uma vez que representam doença incurável.
     • Apenas intervenções curativas são necessárias como terapia prévia (cirurgia ou radiação definitiva), pois nenhuma terapia sistêmica conhecida tem benefício comprovado.

   • Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

     • Metastático ou incurável localmente avançado.
     • Progressão da doença após terapia direcionada indicada (EGFR-mut, ALK-fusion, BRAF-mut).
     • Progressão da doença após um regime de quimioterapia e terapia anti-PD-1/L1 sequencialmente ou simultaneamente.

   • Câncer de Pulmão de Pequenas Células

     • Doença metastática.
     • Progressão da doença após quimioterapia de 1ª linha.

   • Seios

     • Doença metastática considerada incurável.
     • Triplo negativo - progressão da doença após quimioterapia de primeira linha.
     • Doença ER+ - deve ter tido progressão da doença através de pelo menos 2 linhas de terapia hormonal e pelo menos 1 regime de quimioterapia.
     • Doença Her2+ - deve ter tido progressão da doença após pelo menos 2 regimes contendo terapia direcionada a Her2.
     • ER+ e Her2+ - devem atender aos requisitos de cada subtipo de marcador tumoral (ver acima).

   • ovário

     • Doença metastática.
     • Progressão da doença após tratamento com quimioterapia à base de platina.

   • Próstata

     • Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (mCRPC) E
     • Progressão da doença após pelo menos uma linha de tratamento com abiraterona ou enzalutamida e docetaxel.

   • Colorretal

     • Doença metastática.
     • Deve ter recebido regimes de quimioterapia contendo 5-FU, oxaliplatina, irinotecano e anticorpos direcionados ao EGFR quando indicado (ausência de mutação RAS) com evidência de progressão da doença ou EAs que impedem o tratamento adicional com terapias padrão.

   • pancreático

     • Doença metastática.
     • Progressão da doença ou intolerância a regimes quimioterápicos padrão de benefício conhecido (FOLFIRINOX ou Gemcitabina e Abraxane).

   • hepatocelular

     • Doença incurável: apenas hepática ou metastática.
     • Progressão da doença após pelo menos uma terapia sistêmica de benefício conhecido (por exemplo, sorafenibe).

   • Bexiga

     • Doença metastática.
     • Pelo menos uma linha de quimioterapia e inibidores do checkpoint imunológico de segunda linha.

   • Rim

     • Doença metastática.
     • Depois dos inibidores do VEGF, inibidores do ponto de controle imunológico, inibidores do m-TOR.

5. Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável. A doença mensurável é definida pelo RECIST 1.1. No caso de doença avaliável, os pacientes devem apresentar sintomas relacionados ao câncer para justificar o risco.

   Doença avaliável é definida como qualquer uma das seguintes:

   • Marcador tumoral sérico elevado conhecido por estar relacionado ao tumor do paciente.
   • Evidência radiográfica ou exame físico claro de tumor que não atende aos requisitos de medição RECIST 1.1.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

7. Os pacientes devem ter órgão normal e função da medula óssea conforme definido abaixo:

   Função renal:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):
   • Feminino CrCl = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica em mg/dL]
   • CrCl masculino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica em mg/dL]

   Função do fígado:

   • Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (em indivíduos com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN), ou < 5 x LSN, se houver metástases hepáticas.

   Parâmetros hematológicos (dentro de uma semana após o início da terapia):

   • Hemoglobina > 9 g/dL.
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL.
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1/ µL.
8. Troponina I dentro dos limites normais.
9. Eletrocardiograma (ECG) sem achados clinicamente significativos.

10. Qualquer quimioterapia, imunoterapia e/ou radiação anteriores devem ser concluídas pelo menos 4 semanas antes da primeira dose planejada da vacina MVA-BN-Brachyury, com as seguintes exceções, assumindo que qualquer toxicidade relacionada a essas terapias está bem controlada ou resolvida e o paciente esteve nessa terapia por pelo menos 8 semanas no momento da inscrição:

    • Câncer de próstata - os pacientes devem continuar a receber terapia agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (a menos que a orquiectomia tenha sido realizada). Pacientes em uso de abiraterona ou enzalutamida podem continuar essas terapias.
    • Câncer de mama - as pacientes podem permanecer em terapia hormonal se indicado (receptor de estrogênio/receptor de progesterona positivo [ER/PR+]).
11. Um mínimo de 6 semanas de quaisquer terapias de anticorpos anteriores (como ipilimumabe ou anti-Morte Programada 1/Morte Programada Ligante 1 [PD1/PD-L1]) é necessário devido à meia-vida prolongada.
12. Os pacientes devem ter se recuperado (grau 1 ou basal) de qualquer toxicidade clinicamente significativa associada à terapia anterior.
13. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 48 horas antes da administração da vacina MVA-BN-Brachyury. Tanto homens quanto mulheres devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante o período de tratamento experimental e por pelo menos três meses após a última vacinação com a vacina MVA-BN-Brachyury.

Critério de exclusão:

1. Recebimento de um agente experimental dentro de 28 dias da primeira dose planejada da vacina MVA-BN-Brachyury.
2. Quimioterapia, radioterapia ou outra imunoterapia concomitantes não explicitamente permitidas pelos critérios de inclusão para este estudo.
3. Doença metastática conhecida para o sistema nervoso central, a menos que previamente tratada e bem controlada por pelo menos 3 meses (clinicamente estável, sem edema, sem necessidade de tratamento com esteroides).
4. História de anafilaxia ou reação alérgica grave a qualquer vacina, antibióticos aminoglicosídeos ou ovoprodutos.
5. Infecção ativa nas 72 horas anteriores à vacinação.
6. Administração de antibióticos nos 7 dias anteriores à vacinação inicial.

7. Indivíduos com evidências conhecidas de estarem imunocomprometidos, conforme listado abaixo:

   • Positividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite crônica ativa, incluindo B e C.
   • Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal e psoríase que não requer tratamento sistêmico são permitidos.
   • Terapia imunossupressora para pós-transplante de órgãos.
   • Administração crônica (definida como > 5 dias consecutivos de > 15 mg de prednisona (ou equivalente) por dia) de corticosteroides sistêmicos dentro de 14 dias da primeira dose planejada da vacina MVA-BN-Brachyury. O uso de esteróides inalatórios, sprays nasais, colírios e cremes tópicos é permitido. Pré-medicação com esteroides para tomografia computadorizada é permitida.
8. Vacinações ou vacinações planejadas com uma vacina viva dentro de 30 dias antes da vacinação experimental ou com uma vacina inativada dentro de 14 dias antes da vacinação experimental.
9. Pacientes com história de infarto do miocárdio, angina pectoris instável, história ou existência de ICC (classe II-IV da NYHA), outra cardiomiopatia, arritmia cardíaca que exija tratamento médico, doença valvular cardíaca clinicamente significativa, hipertensão mal controlada e derrame pericárdico hemodinâmico eficaz.
10. História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa ou fibrose pulmonar primária.
11. Doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do Investigador, limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
12. Mulheres grávidas ou amamentando.
13. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, indicaria que o sujeito é um candidato ruim para o tratamento com a vacina MVA-BN-Brachyury ou interferiria na avaliação dos pontos finais do estudo.