Uno studio di fase 1 in aperto sulla somministrazione endovenosa del vaccino MVA-BN-Brachyury in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne > 18 anni.
2. I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
3. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova.

4. I pazienti idonei devono avere uno dei tumori confermati istologicamente e una storia di trattamento come descritto:

   • Cordoma

     • I tumori sintomatici, non resecabili, localmente ricorrenti o metastatici sono accettabili per l'arruolamento, dato che ciò rappresenta una malattia incurabile.
     • Sono richiesti solo interventi curativi come terapia precedente (chirurgia o radioterapia definitiva) poiché nessuna terapia sistemica nota ha dimostrato benefici.

   • Carcinoma polmonare non a piccole cellule

     • Metastatico o incurabile localmente avanzato.
     • Progressione della malattia dopo terapia mirata indicata (EGFR-mut, ALK-fusion, BRAF-mut).
     • Progressione della malattia dopo un regime di chemioterapia e terapia anti-PD-1/L1 in sequenza o contemporaneamente.

   • Cancro polmonare a piccole cellule

     • Malattia metastatica.
     • Progressione della malattia dopo chemioterapia di prima linea.

   • Seno

     • Malattia metastatica considerata incurabile.
     • Triplo negativo - progressione della malattia dopo chemioterapia di prima linea.
     • Malattia ER+ - deve aver avuto progressione della malattia attraverso almeno 2 linee di terapia ormonale e almeno 1 regime chemioterapico.
     • Malattia Her2+ - deve aver avuto una progressione della malattia dopo almeno 2 regimi contenenti terapia mirata all'Her2.
     • ER+ e Her2+ - devono soddisfare i requisiti di ogni sottotipo di marcatore tumorale (vedi sopra).

   • Ovarico

     • Malattia metastatica.
     • Progressione della malattia dopo trattamento con chemioterapia a base di platino.

   • Prostata

     • Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) E
     • Progressione della malattia dopo almeno una linea di trattamento con abiraterone o enzalutamide e docetaxel.

   • Colorettale

     • Malattia metastatica.
     • Deve aver ricevuto regimi chemioterapici contenenti 5-FU, oxaliplatino, irinotecan e anticorpi mirati all'EGFR quando indicato (assenza di mutazione RAS) con evidenza di progressione della malattia o eventi avversi che precludono un ulteriore trattamento con terapie standard.

   • pancreatico

     • Malattia metastatica.
     • Progressione della malattia dopo o intolleranza a regimi chemioterapici standard di noto beneficio (FOLFIRINOX o Gemcitabina e Abraxane).

   • Epatocellulare

     • Malattia incurabile: solo fegato o metastatico.
     • Progressione della malattia dopo almeno una terapia sistemica di noto beneficio (ad es. sorafenib).

   • Vescia

     • Malattia metastatica.
     • Almeno una linea di chemioterapia e inibitori del checkpoint immunitario seconda linea.

   • Rene

     • Malattia metastatica.
     • Dopo inibitori VEGF, inibitori del checkpoint immunitario, inibitori m-TOR.

5. I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile. La malattia misurabile è definita da RECIST 1.1. Nel caso di malattia valutabile, i pazienti dovrebbero avere sintomi correlati al cancro per giustificare il rischio.

   La malattia valutabile è definita come una delle seguenti:

   • Marker tumorale sierico elevato noto per essere correlato al tumore del paziente.
   • Evidenza radiografica o fisica chiara del tumore che non soddisfa i requisiti di misurazione RECIST 1.1.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

7. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

   Funzione renale:

   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):
   • CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85] / [72 x creatinina sierica in mg/dL]
   • CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,00] / [72 x creatinina sierica in mg/dL]

   Funzionalità epatica:

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte l'ULN.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (nei soggetti con sindrome di Gilbert una bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN), o < 5 x ULN, se sono presenti metastasi epatiche.

   Parametri ematologici (entro una settimana dall'inizio della terapia):

   • Emoglobina > 9 g/dL.
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL.
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1/μL.
8. Troponina I nei limiti normali.
9. Elettrocardiogramma (ECG) senza risultati clinicamente significativi.

10. Qualsiasi precedente chemioterapia, immunoterapia e/o radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima dose pianificata di vaccino MVA-BN-Brachyury, con le seguenti eccezioni, assumendo che qualsiasi tossicità correlata a queste terapie sia ben controllata o risolta e il paziente è stato in terapia per almeno 8 settimane al momento dell'arruolamento:

    • Cancro alla prostata: i pazienti devono continuare a ricevere la terapia con agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (a meno che non sia stata eseguita l'orchiectomia). I pazienti che assumono abiraterone o enzalutamide possono continuare queste terapie.
    • Cancro al seno - i pazienti possono continuare la terapia ormonale se indicato (recettore per gli estrogeni/recettore del progesterone positivo [ER/PR+]).
11. È necessario un minimo di 6 settimane da qualsiasi terapia anticorpale precedente (come ipilimumab o anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1[PD1/PD-L1]) a causa della prolungata emivita.
12. I pazienti devono essersi ripresi (grado 1 o al basale) da qualsiasi tossicità clinicamente significativa associata alla terapia precedente.
13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 48 ore prima della somministrazione del vaccino MVA-BN-Brachyury. Sia gli uomini che le donne devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) durante il periodo di trattamento di prova e per almeno tre mesi dopo l'ultima vaccinazione con vaccino MVA-BN-Brachyury.

Criteri di esclusione:

1. Ricezione di un agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose pianificata di vaccino MVA-BN-Brachyury.
2. Chemioterapia o radioterapia concomitante o altra immunoterapia non esplicitamente consentita dai criteri di inclusione per questo studio.
3. Malattia metastatica nota al sistema nervoso centrale, a meno che non sia stata precedentemente trattata e ben controllata per almeno 3 mesi (clinicamente stabile, nessun edema, nessun trattamento steroideo richiesto).
4. Storia di anafilassi o grave reazione allergica a qualsiasi vaccino, antibiotici aminoglicosidici o prodotti a base di uova.
5. Infezione attiva entro 72 ore prima della vaccinazione.
6. Somministrazione di antibiotici entro 7 giorni prima della vaccinazione iniziale.

7. Soggetti con evidenza nota di essere immunocompromessi come elencato di seguito:

   • Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite cronica attiva, inclusi B e C.
   • Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Sono ammessi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale e psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
   • Terapia immunosoppressiva per post-trapianto d'organo.
   • Somministrazione cronica (definita come > 5 giorni consecutivi di > 15 mg di prednisone (o equivalente) al giorno) di corticosteroidi sistemici entro 14 giorni dalla prima dose pianificata di vaccino MVA-BN-Brachyury. È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria, spray nasali, colliri e creme per uso topico. È consentita la premedicazione con steroidi per le scansioni TC.
8. Vaccinazioni o vaccinazioni programmate con un vaccino vivo entro 30 giorni prima della vaccinazione di prova o con un vaccino inattivato entro 14 giorni prima della vaccinazione di prova.
9. Pazienti con anamnesi di infarto del miocardio, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca conclamata o preesistente (classe NYHA II-IV), altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, malattia valvolare cardiaca clinicamente significativa, ipertensione scarsamente controllata e versamento pericardico emodinamico efficace.
10. Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva o fibrosi polmonare primaria.
11. Malattie psichiatriche/situazioni sociali che, a giudizio dello Sperimentatore, limiterebbero il rispetto dei requisiti processuali.
12. Donne incinte o che allattano.
13. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, indicherebbe che il soggetto è un candidato scarso per il trattamento con il vaccino MVA-BN-Brachyury o interferirebbe con la valutazione degli endpoint dello studio.