Eine offene Phase-1-Studie zur intravenösen Verabreichung des MVA-BN-Brachyury-Impfstoffs bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen > 18 Jahre.
2. Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
3. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Testverfahren einzuhalten.

4. Geeignete Patienten müssen eine der histologisch bestätigten Krebsarten und eine Behandlungsgeschichte wie beschrieben haben:

   • Chordom

     • Symptomatische, nicht resezierbare, lokal wiederkehrende oder metastasierende Tumoren sind für die Aufnahme akzeptabel, sofern es sich um eine unheilbare Krankheit handelt.
     • Als vorherige Therapie sind nur kurative Eingriffe (Operation oder definitive Bestrahlung) erforderlich, da keine bekannten systemischen Therapien einen nachgewiesenen Nutzen haben.

   • Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

     • Metastasierung oder unheilbare lokal fortgeschrittene Erkrankung.
     • Krankheitsverlauf nach indizierter gezielter Therapie (EGFR-Mut, ALK-Fusion, BRAF-Mut).
     • Fortschreiten der Krankheit nach einer Chemotherapie und einer Anti-PD-1/L1-Therapie, entweder nacheinander oder gleichzeitig.

   • Kleinzelliger Lungenkrebs

     • Metastatische Krankheit.
     • Krankheitsverlauf nach Erstlinien-Chemotherapie.

   • Brust

     • Metastasen gelten als unheilbar.
     • Dreifach negativ – Krankheitsprogression nach Erstlinien-Chemotherapie.
     • ER+-Krankheit – die Krankheit muss durch mindestens zwei Hormontherapielinien und mindestens eine Chemotherapie fortgeschritten sein.
     • Her2+-Krankheit – die Krankheit muss nach mindestens zwei Her2-zielgerichteten Therapien, die Therapien enthalten, fortgeschritten sein.
     • ER+ und Her2+ – müssen die Anforderungen jedes Tumormarker-Subtyps erfüllen (siehe oben).

   • Eierstock

     • Metastatische Krankheit.
     • Krankheitsverlauf nach Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie.

   • Prostata

     • Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) UND
     • Krankheitsprogression nach mindestens einer Behandlungslinie mit Abirateron oder Enzalutamid und Docetaxel.

   • Kolorektal

     • Metastatische Krankheit.
     • Muss eine Chemotherapie erhalten haben, die 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan und auf EGFR gerichtete Antikörper enthält, wenn dies angezeigt ist (keine RAS-Mutation) mit Anzeichen einer Krankheitsprogression oder unerwünschten Ereignissen, die eine weitere Behandlung mit Standardtherapien ausschließen.

   • Bauchspeicheldrüse

     • Metastatische Krankheit.
     • Krankheitsprogression nach oder Unverträglichkeit gegenüber Standard-Chemotherapien mit bekanntem Nutzen (FOLFIRINOX oder Gemcitabin und Abraxane).

   • Hepatozellulär

     • Unheilbare Krankheit: nur Leber oder Metastasierung.
     • Krankheitsprogression nach mindestens einer systemischen Therapie mit bekanntem Nutzen (z.B. Sorafenib).

   • Blase

     • Metastatische Krankheit.
     • Mindestens eine Chemotherapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren der zweiten Linie.

   • Niere

     • Metastatische Krankheit.
     • Nach VEGF-Inhibitoren, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, m-TOR-Inhibitoren.

5. Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit haben. Messbare Krankheiten werden durch RECIST 1.1 definiert. Im Falle einer auswertbaren Erkrankung sollten die Patienten krebsbedingte Symptome aufweisen, um das Risiko zu rechtfertigen.

   Als auswertbare Krankheit gilt Folgendes:

   • Erhöhter Serumtumormarker, der bekanntermaßen mit dem Tumor des Patienten zusammenhängt.
   • Eindeutige radiologische oder körperliche Untersuchungsbeweise eines Tumors, der nicht den Messanforderungen von RECIST 1.1 entspricht.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

7. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie unten definiert:

   Nierenfunktion:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel unten):
   • Weiblicher CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85] / [72 x Serumkreatinin in mg/dL]
   • Männlicher CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00] / [72 x Serumkreatinin in mg/dL]

   Leberfunktion:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN) oder < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.

   Hämatologische Parameter (innerhalb einer Woche nach Therapiebeginn):

   • Hämoglobin > 9 g/dl.
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL.
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1/µL.
8. Troponin I im Normbereich.
9. Elektrokardiogramm (EKG) ohne klinisch signifikanten Befund.

10. Jede vorherige Chemotherapie, Immuntherapie und/oder Bestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor der ersten geplanten Dosis des MVA-BN-Brachyury-Impfstoffs abgeschlossen sein, mit den folgenden Ausnahmen, vorausgesetzt, dass alle mit diesen Therapien verbundenen Toxizitäten gut kontrolliert oder abgeklungen sind und der Patient sich zum Zeitpunkt der Einschreibung seit mindestens 8 Wochen in dieser Therapie befindet:

    • Prostatakrebs – Patienten müssen weiterhin eine Therapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten oder -Antagonisten erhalten (es sei denn, es wurde eine Orchiektomie durchgeführt). Patienten, die Abirateron oder Enzalutamid einnehmen, können diese Therapien fortsetzen.
    • Brustkrebs – Patienten können bei Bedarf weiterhin eine Hormontherapie erhalten (Östrogenrezeptor/Progesteronrezeptor positiv [ER/PR+]).
11. Aufgrund der verlängerten Halbwertszeit ist ein Abstand von mindestens 6 Wochen nach vorherigen Antikörpertherapien (wie Ipilimumab oder Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1[PD1/PD-L1]) erforderlich.
12. Die Patienten müssen sich von jeder klinisch signifikanten Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie erholt haben (Grad 1 oder Ausgangswert).
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung des MVA-BN-Brachyury-Impfstoffs ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Sowohl Männer als auch Frauen müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) während der Probebehandlungsphase und für mindestens drei Monate nach der letzten Impfung mit dem MVA-BN-Brachyury-Impfstoff zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen nach der ersten geplanten Dosis des MVA-BN-Brachyury-Impfstoffs.
2. Gleichzeitige Chemotherapie oder Strahlentherapie oder andere Immuntherapie, die in den Einschlusskriterien dieser Studie nicht ausdrücklich zulässig ist.
3. Bekannte metastasierende Erkrankung des Zentralnervensystems, sofern nicht zuvor behandelt und mindestens 3 Monate lang gut kontrolliert (klinisch stabil, kein Ödem, keine Steroidbehandlung erforderlich).
4. Vorgeschichte von Anaphylaxie oder schwerer allergischer Reaktion auf einen Impfstoff, Aminoglykosid-Antibiotika oder Eiprodukte.
5. Aktive Infektion innerhalb von 72 Stunden vor der Impfung.
6. Gabe von Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor der Erstimpfung.

7. Probanden mit bekannten Anzeichen einer Immunschwäche, wie unten aufgeführt:

   • Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive chronische Hepatitis-Infektion, einschließlich B und C.
   • Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Zugelassen sind Personen mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, und Psoriasis, die keiner systemischen Behandlung bedarf.
   • Immunsuppressive Therapie nach einer Organtransplantation.
   • Chronische Verabreichung (definiert als > 5 aufeinanderfolgende Tage von > 15 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag) systemischer Kortikosteroide innerhalb von 14 Tagen nach der ersten geplanten Dosis des MVA-BN-Brachyury-Impfstoffs. Die Verwendung von inhalativen Steroiden, Nasensprays, Augentropfen und topischen Cremes ist erlaubt. Eine Prämedikation mit Steroiden für CT-Scans ist zulässig.
8. Impfungen oder geplante Impfungen mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der Probeimpfung oder mit einem Totimpfstoff innerhalb von 14 Tagen vor der Probeimpfung.
9. Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese, instabiler Angina pectoris, anamnestisch bestehender oder bestehender Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV), anderer Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern, klinisch signifikanter Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss.
10. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis oder primären Lungenfibrose.
11. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
12. Schwangere oder stillende Frauen.
13. Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes darauf hindeutet, dass das Subjekt ein schlechter Kandidat für eine Behandlung mit dem MVA-BN-Brachyury-Impfstoff ist oder die Bewertung der Endpunkte der Studie beeinträchtigen würde.