Et åbent fase 1-forsøg med intravenøs administration af MVA-BN-Brachyury-vaccine hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder > 18 år.
2. Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
3. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre forsøgsprocedurer.

4. Kvalificerede patienter skal have en af ​​de histologisk bekræftede kræftformer og behandlingshistorie som beskrevet:

   • Chordoma

     • Symptomatiske, ikke-operable, lokalt tilbagevendende eller metastatiske tumorer er acceptable for indskrivning, da dette repræsenterer uhelbredelig sygdom.
     • Kun helbredende indgreb er påkrævet som forudgående terapi (kirurgi eller endelig stråling), da ingen kendte systemiske terapier har vist sig at være fordelagtige.

   • Ikke-småcellet lungekræft

     • Metastatisk eller uhelbredelig lokalt fremskreden.
     • Sygdomsprogression efter indiceret målrettet behandling (EGFR-mut, ALK-fusion, BRAF-mut).
     • Sygdomsprogression efter én kemoterapi- og anti-PD-1/L1-behandling enten sekventielt eller samtidigt.

   • Småcellet lungekræft

     • Metastatisk sygdom.
     • Sygdomsprogression efter 1. linje kemoterapi.

   • Bryst

     • Metastatisk sygdom anses for at være uhelbredelig.
     • Triple negativ - sygdomsprogression efter første linje kemoterapi.
     • ER+ sygdom - skal have haft sygdomsprogression gennem mindst 2 linjer med hormonbehandling og mindst 1 kemoterapiregime.
     • Her2+ sygdom - skal have haft sygdomsprogression efter mindst 2 Her2-målrettede behandlingsregimer.
     • ER+ og Her2+ - skal opfylde kravene til hver tumormarkørsubtype (se ovenfor).

   • Ovarie

     • Metastatisk sygdom.
     • Sygdomsprogression efter behandling med platinbaseret kemoterapi.

   • Prostata

     • Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) OG
     • Sygdomsprogression efter mindst én behandlingslinje med abirateron eller enzalutamid og docetaxel.

   • Kolorektal

     • Metastatisk sygdom.
     • Skal have modtaget kemoterapiregimer indeholdende 5-FU-, oxaliplatin-, irinotecan- og EGFR-målrettede antistoffer, når det er indiceret (fravær af RAS-mutation) med tegn på sygdomsprogression eller AE'er, der udelukker yderligere behandling med standardterapier.

   • Bugspytkirtel

     • Metastatisk sygdom.
     • Sygdomsprogression efter eller intolerance over for standard kemoterapiregimer med kendt fordel (FOLFIRINOX eller Gemcitabin og Abraxane).

   • Hepatocellulær

     • Uhelbredelig sygdom: kun lever eller metastatisk.
     • Sygdomsprogression efter mindst én systemisk behandling med kendt fordel (f. sorafenib).

   • Blære

     • Metastatisk sygdom.
     • Mindst én linje af kemoterapi og immun checkpoint inhibitorer anden linje.

   • Nyre

     • Metastatisk sygdom.
     • Efter VEGF-hæmmere, immun-checkpoint-hæmmere, m-TOR-hæmmere.

5. Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom. Målbar sygdom er defineret af RECIST 1.1. I tilfælde af evaluerbar sygdom bør patienter have kræftrelaterede symptomer for at retfærdiggøre risiko.

   Evaluerbar sygdom er defineret som en af ​​følgende:

   • Forhøjet serumtumormarkør, der vides at være relateret til patientens tumor.
   • Tydelige røntgen- eller fysiske undersøgelsesbeviser for tumor, som ikke opfylder RECIST 1.1-målekravene.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

7. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

   Nyrefunktion:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):
   • Kvinde CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85] / [72 x serum kreatinin i mg/dL]
   • Han CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]

   Leverfunktion:

   • Alanin Aminotransferase (ALT) og Aspartat Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos personer med Gilberts syndrom en total bilirubin ≤ 3,0 x ULN), eller < 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.

   Hæmatologiske parametre (inden for en uge efter start af behandlingen):

   • Hæmoglobin > 9 g/dL.
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/µL.
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1/µL.
8. Troponin I inden for normale grænser.
9. Elektrokardiogram (EKG) uden klinisk signifikante fund.

10. Enhver tidligere kemoterapi, immunterapi og/eller stråling skal afsluttes mindst 4 uger før den første planlagte dosis af MVA-BN-Brachyury-vaccine, med følgende undtagelser, forudsat at enhver toksicitet relateret til disse terapier er velkontrolleret eller løst, og patienten har været i denne behandling i mindst 8 uger på tidspunktet for tilmeldingen:

    • Prostatacancer - patienter skal fortsætte med at modtage Gonadotropin-Releasing-Hormone (GnRH) agonist- eller antagonistterapi (medmindre orkiektomi er blevet udført). Patienter på abirateron eller enzalutamid kan fortsætte disse behandlinger.
    • Brystkræft - patienter kan forblive i hormonbehandling, hvis det er indiceret (østrogenreceptor/progesteronreceptor positiv [ER/PR+]).
11. Der kræves mindst 6 uger fra tidligere antistofbehandlinger (såsom ipilimumab eller anti-programmeret død 1/programmeret dødsligand 1[PD1/PD-L1]) på grund af forlænget halveringstid.
12. Patienterne skal være kommet sig (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksicitet forbundet med tidligere behandling.
13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 48 timer før administration af MVA-BN-Brachyury-vaccinen. Både mænd og kvinder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) gennem forsøgsbehandlingsperioden og i mindst tre måneder efter den sidste vaccination med MVA-BN-Brachyury-vaccine.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtagelse af et forsøgsmiddel inden for 28 dage efter den første planlagte dosis af MVA-BN-Brachyury-vaccine.
2. Samtidig kemoterapi eller strålebehandling eller anden immunterapi er ikke eksplicit tilladt af inklusionskriterier for dette forsøg.
3. Kendt metastatisk sygdom i centralnervesystemet, medmindre den tidligere er behandlet og velkontrolleret i mindst 3 måneder (klinisk stabil, ingen ødem, ingen steroidbehandling påkrævet).
4. Anamnese med anafylaksi eller alvorlig allergisk reaktion på en hvilken som helst vaccine, aminoglykosid-antibiotika eller ægprodukter.
5. Aktiv infektion inden for 72 timer før vaccination.
6. Administration af antibiotika inden for 7 dage før den første vaccination.

7. Forsøgspersoner med kendte tegn på at være immunkompromitterede som anført nedenfor:

   • Human immundefektvirus (HIV) positivitet, aktiv kronisk hepatitisinfektion, inklusive B og C.
   • Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, og psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, er tilladt.
   • Immunsuppressiv terapi til post-organtransplantation.
   • Kronisk administration (defineret som > 5 på hinanden følgende dage af > 15 mg prednison (eller tilsvarende) pr. dag) af systemiske kortikosteroider inden for 14 dage efter den første planlagte dosis af MVA-BN-Brachyury-vaccine. Brug af inhalerede steroider, næsespray, øjendråber og topiske cremer er tilladt. Steroider præmedicinering til CT-scanninger er tilladt.
8. Vaccinationer eller planlagte vaccinationer med en levende vaccine inden for 30 dage før forsøgsvaccination eller med en inaktiveret vaccine inden for 14 dage før forsøgsvaccination.
9. Patienter med anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, anamnese med eller eksisterende CHF (NYHA Klasse II-IV), anden kardiomyopati, hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling, klinisk signifikant hjerteklapsygdom, dårligt kontrolleret hypertension og hæmodynamisk effektiv perikardiel effusion.
10. Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis eller primær lungefibrose.
11. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der efter Efterforskerens opfattelse vil begrænse overholdelse af forsøgskrav.
12. Gravide eller ammende kvinder.
13. Enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening ville indikere, at forsøgspersonen er en dårlig kandidat til behandling med MVA-BN-Brachyury-vaccine eller ville interferere med evalueringen af ​​forsøgets endepunkter.