Un ensayo abierto de fase 1 de administración intravenosa de la vacuna MVA-BN-Brachyury en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres > 18 años.
2. Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
3. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.

4. Los pacientes elegibles deben tener uno de los cánceres histológicamente confirmados e historial de tratamiento como se describe:

   • Cordoma

     • Los tumores sintomáticos, irresecables, localmente recurrentes o metastásicos son aceptables para la inscripción, dado que representan una enfermedad incurable.
     • Solo se requieren intervenciones curativas como terapia previa (cirugía o radiación definitiva) ya que ninguna terapia sistémica conocida ha demostrado beneficio.

   • Cáncer de pulmón de células no pequeñas

     • Localmente avanzado metastásico o incurable.
     • Progresión de la enfermedad después de la terapia dirigida indicada (EGFR-mut, ALK-fusion, BRAF-mut).
     • Progresión de la enfermedad después de un régimen de quimioterapia y terapia anti-PD-1/L1, ya sea de forma secuencial o simultánea.

   • Cáncer de pulmón de células pequeñas

     • Enfermedad metástica.
     • Progresión de la enfermedad después de la quimioterapia de primera línea.

   • Mama

     • Enfermedad metastásica considerada incurable.
     • Triple negativo: progresión de la enfermedad después de la quimioterapia de primera línea.
     • Enfermedad ER+: debe haber tenido progresión de la enfermedad a través de al menos 2 líneas de terapia hormonal y al menos 1 régimen de quimioterapia.
     • Enfermedad Her2+: debe haber tenido progresión de la enfermedad después de al menos 2 regímenes que contienen terapia dirigida a Her2.
     • ER+ y Her2+: deben cumplir los requisitos de cada subtipo de marcador tumoral (ver arriba).

   • ovárico

     • Enfermedad metástica.
     • Progresión de la enfermedad después del tratamiento con quimioterapia basada en platino.

   • Próstata

     • Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) Y
     • Progresión de la enfermedad tras al menos una línea de tratamiento de abiraterona o enzalutamida y docetaxel.

   • Colorrectal

     • Enfermedad metástica.
     • Debe haber recibido regímenes de quimioterapia que contengan 5-FU, oxaliplatino, irinotecán y anticuerpos dirigidos contra EGFR cuando esté indicado (ausencia de mutación RAS) con evidencia de progresión de la enfermedad o eventos adversos que impidan un tratamiento adicional con terapias estándar.

   • Pancreático

     • Enfermedad metástica.
     • Progresión de la enfermedad después o intolerancia a los regímenes de quimioterapia estándar de beneficio conocido (FOLFIRINOX o Gemcitabina y Abraxane).

   • hepatocelular

     • Enfermedad incurable: sólo hepática o metastásica.
     • Progresión de la enfermedad después de al menos una terapia sistémica de beneficio conocido (p. sorafenib).

   • Vejiga

     • Enfermedad metástica.
     • Al menos una línea de quimioterapia e inhibidores de puntos de control inmunitarios de segunda línea.

   • Riñón

     • Enfermedad metástica.
     • Después de los inhibidores de VEGF, los inhibidores del punto de control inmunitario, los inhibidores de m-TOR.

5. Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable. La enfermedad medible se define en RECIST 1.1. En el caso de enfermedad evaluable, los pacientes deben tener síntomas relacionados con el cáncer para justificar el riesgo.

   La enfermedad evaluable se define como cualquiera de las siguientes:

   • Marcador tumoral sérico elevado que se sabe que está relacionado con el tumor del paciente.
   • Evidencia radiográfica o de examen físico clara de tumor que no cumple con los requisitos de medición RECIST 1.1.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

7. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación:

   Función renal:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
   • Mujer CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85] / [72 x creatinina sérica en mg/dL]
   • Hombre CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00] / [72 x creatinina sérica en mg/dL]

   Función del hígado:

   • Alanina Aminotransferasa (ALT) y Aspartato Aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (en sujetos con síndrome de Gilbert una bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN), o < 5 x ULN, si hay metástasis hepáticas.

   Parámetros hematológicos (dentro de una semana de comenzar la terapia):

   • Hemoglobina > 9 g/dL.
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL.
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1/ µL.
8. Troponina I dentro de los límites normales.
9. Electrocardiograma (ECG) sin hallazgos clínicamente significativos.

10. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia y/o radiación previa debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis planificada de la vacuna MVA-BN-Brachyury, con las siguientes excepciones, suponiendo que cualquier toxicidad relacionada con estas terapias esté bien controlada o resuelta y el paciente ha estado en esa terapia durante al menos 8 semanas en el momento de la inscripción:

    • Cáncer de próstata: los pacientes deben continuar recibiendo terapia con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (a menos que se haya realizado una orquiectomía). Los pacientes que toman abiraterona o enzalutamida pueden continuar con esas terapias.
    • Cáncer de mama: los pacientes pueden continuar con la terapia hormonal si está indicado (receptor de estrógeno/receptor de progesterona positivo [ER/PR+]).
11. Se requiere un mínimo de 6 semanas de cualquier terapia previa con anticuerpos (como ipilimumab o anti-Muerte Programada 1/Ligando de Muerte Programada 1 [PD1/PD-L1]) debido a la vida media prolongada.
12. Los pacientes deben haberse recuperado (grado 1 o base) de cualquier toxicidad clínicamente significativa asociada con la terapia anterior.
13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 48 horas anteriores a la administración de la vacuna MVA-BN-Brachyury. Tanto los hombres como las mujeres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante el período de tratamiento de prueba y durante al menos tres meses después de la última vacunación con la vacuna MVA-BN-Brachyury.

Criterio de exclusión:

1. Recepción de un agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis planificada de la vacuna MVA-BN-Brachyury.
2. Quimioterapia o radioterapia simultánea u otra inmunoterapia no permitida explícitamente por los criterios de inclusión para este ensayo.
3. Enfermedad metastásica conocida en el sistema nervioso central, a menos que haya sido previamente tratada y bien controlada durante al menos 3 meses (clínicamente estable, sin edema, sin necesidad de tratamiento con esteroides).
4. Antecedentes de anafilaxia o reacción alérgica grave a cualquier vacuna, antibióticos aminoglucósidos o productos de huevo.
5. Infección activa dentro de las 72 horas previas a la vacunación.
6. Administración de antibióticos dentro de los 7 días previos a la vacunación inicial.

7. Sujetos con evidencia conocida de estar inmunocomprometidos como se indica a continuación:

   • Positividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis crónica activa, incluidas B y C.
   • Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permiten sujetos con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal y psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
   • Terapia inmunosupresora para el postrasplante de órganos.
   • Administración crónica (definida como > 5 días consecutivos de > 15 mg de prednisona (o equivalente) por día) de corticosteroides sistémicos dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis planificada de la vacuna MVA-BN-Brachyury. Se permite el uso de esteroides inhalados, aerosoles nasales, gotas para los ojos y cremas tópicas. Se permite la premedicación con esteroides para tomografías computarizadas.
8. Vacunaciones o vacunaciones planificadas con una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la vacunación de prueba o con una vacuna inactivada dentro de los 14 días anteriores a la vacunación de prueba.
9. Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho inestable, antecedentes o ICC existente (clase II-IV de la NYHA), otra miocardiopatía, arritmia cardíaca que requiera tratamiento médico, enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa, hipertensión mal controlada y derrame pericárdico hemodinámicamente efectivo.
10. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa o fibrosis pulmonar primaria.
11. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del Investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
12. Mujeres embarazadas o lactantes.
13. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, indique que el sujeto no es un buen candidato para el tratamiento con la vacuna MVA-BN-Brachyury o que interferiría con la evaluación de los criterios de valoración del ensayo.