Un essai ouvert de phase 1 sur l'administration intraveineuse du vaccin MVA-BN-Brachyury chez des patients atteints d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes > 18 ans.
2. Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.
3. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'essai.

4. Les patients éligibles doivent avoir l'un des cancers histologiquement confirmés et les antécédents de traitement décrits :

   • Chordome

     • Les tumeurs symptomatiques, non résécables, localement récurrentes ou métastatiques sont acceptables pour l'inscription, étant donné qu'il s'agit d'une maladie incurable.
     • Seules des interventions curatives sont nécessaires en tant que traitement préalable (chirurgie ou radiothérapie définitive) car aucun traitement systémique connu n'a prouvé son efficacité.

   • Cancer du poumon non à petites cellules

     • Métastatique ou localement avancé incurable.
     • Progression de la maladie après un traitement ciblé indiqué (EGFR-mut, ALK-fusion, BRAF-mut).
     • Progression de la maladie après un schéma de chimiothérapie et un traitement anti-PD-1/L1 séquentiellement ou simultanément.

   • Cancer du poumon à petites cellules

     • Maladie métastatique.
     • Progression de la maladie après chimiothérapie de 1ère ligne.

   • Sein

     • Maladie métastatique considérée comme incurable.
     • Triple négatif - progression de la maladie après une chimiothérapie de première intention.
     • Maladie ER + - doit avoir eu une progression de la maladie à travers au moins 2 lignes d'hormonothérapie et au moins 1 schéma de chimiothérapie.
     • Maladie Her2+ - doit avoir eu une progression de la maladie après au moins 2 schémas thérapeutiques contenant une thérapie ciblée Her2.
     • ER+ et Her2+ - doivent répondre aux exigences de chaque sous-type de marqueur tumoral (voir ci-dessus).

   • Ovaire

     • Maladie métastatique.
     • Progression de la maladie après traitement par chimiothérapie à base de platine.

   • Prostate

     • Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) ET
     • Progression de la maladie après au moins une ligne de traitement par abiratérone ou enzalutamide et docétaxel.

   • colorectal

     • Maladie métastatique.
     • Doit avoir reçu des régimes de chimiothérapie contenant du 5-FU, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan et des anticorps ciblant l'EGFR lorsque cela est indiqué (absence de mutation RAS) avec des signes de progression de la maladie ou des EI qui empêchent la poursuite du traitement avec les thérapies standard.

   • Pancréatique

     • Maladie métastatique.
     • Progression de la maladie après ou intolérance aux schémas thérapeutiques de chimiothérapie standard de bénéfice connu (FOLFIRINOX ou Gemcitabine et Abraxane).

   • Hépatocellulaire

     • Maladie incurable : foie uniquement ou métastatique.
     • Progression de la maladie après au moins un traitement systémique de bénéfice connu (par ex. sorafénib).

   • Vessie

     • Maladie métastatique.
     • Au moins une ligne de chimiothérapie et d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire de deuxième ligne.

   • Rein

     • Maladie métastatique.
     • Après les inhibiteurs du VEGF, les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, les inhibiteurs de m-TOR.

5. Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable. La maladie mesurable est définie par RECIST 1.1. Dans le cas d'une maladie évaluable, les patients doivent présenter des symptômes liés au cancer pour justifier le risque.

   La maladie évaluable est définie comme l'une des suivantes :

   • Marqueur tumoral sérique élevé connu pour être lié à la tumeur du patient.
   • Preuve claire d'un examen radiographique ou physique d'une tumeur qui ne répond pas aux exigences de mesure RECIST 1.1.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

7. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

   Fonction rénale:

   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule de Cockcroft-Gault ci-dessous) :
   • ClCr femme = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85] / [72 x créatinine sérique en mg/dL]
   • Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x 1,00] / [72 x créatinine sérique en mg/dL]

   La fonction hépatique:

   • Alanine Aminotransférase (ALT) et Aspartate Aminotransférase (AST) ≤ 3 x la LSN.
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN), ou < 5 x LSN, si des métastases hépatiques sont présentes.

   Paramètres hématologiques (dans la semaine suivant le début du traitement) :

   • Hémoglobine > 9 g/dL.
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL.
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1/µL.
8. Troponine I dans les limites normales.
9. Électrocardiogramme (ECG) sans résultats cliniquement significatifs.

10. Toute chimiothérapie, immunothérapie et/ou radiothérapie antérieure doit être terminée au moins 4 semaines avant la première dose prévue du vaccin MVA-BN-Brachyury, avec les exceptions suivantes, en supposant que toute toxicité liée à ces thérapies est bien contrôlée ou résolue et que le patient suit ce traitement depuis au moins 8 semaines au moment de l'inscription :

    • Cancer de la prostate - les patients doivent continuer à recevoir un traitement agoniste ou antagoniste de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) (sauf si une orchidectomie a été pratiquée). Les patients sous abiratérone ou enzalutamide peuvent poursuivre ces traitements.
    • Cancer du sein - les patientes peuvent rester sous hormonothérapie si cela est indiqué (récepteur aux œstrogènes/récepteur de la progestérone positif [ER/PR+]).
11. Un minimum de 6 semaines à partir de tout traitement antérieur par anticorps (comme l'ipilimumab ou l'anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 [PD1/PD-L1]) est requis en raison de la demi-vie prolongée.
12. Les patients doivent avoir récupéré (grade 1 ou niveau de référence) de toute toxicité cliniquement significative associée à un traitement antérieur.
13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 48 heures précédant l'administration du vaccin MVA-BN-Brachyury. Les hommes et les femmes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant la période de traitement d'essai et pendant au moins trois mois après la dernière vaccination avec le vaccin MVA-BN-Brachyury.

Critère d'exclusion:

1. Réception d'un agent expérimental dans les 28 jours suivant la première dose prévue de vaccin MVA-BN-Brachyury.
2. Chimiothérapie ou radiothérapie concomitante ou autre immunothérapie non explicitement autorisée par les critères d'inclusion de cet essai.
3. Maladie métastatique connue du système nerveux central, sauf traitement préalable et bien contrôlé depuis au moins 3 mois (cliniquement stable, pas d'œdème, pas de traitement stéroïdien requis).
4. Antécédents d'anaphylaxie ou de réaction allergique grave à un vaccin, à des antibiotiques aminoglycosides ou à des ovoproduits.
5. Infection active dans les 72 heures précédant la vaccination.
6. Administration d'antibiotiques dans les 7 jours précédant la vaccination initiale.

7. Sujets ayant des preuves connues d'être immunodéprimés comme indiqué ci-dessous :

   • Positivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite chronique active, y compris B et C.
   • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal et de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés.
   • Thérapie immunosuppressive pour post-greffe d'organe.
   • Administration chronique (définie comme > 5 jours consécutifs de > 15 mg de prednisone (ou équivalent) par jour) de corticostéroïdes systémiques dans les 14 jours suivant la première dose prévue du vaccin MVA-BN-Brachyury. L'utilisation de stéroïdes inhalés, de vaporisateurs nasaux, de gouttes pour les yeux et de crèmes topiques est autorisée. La prémédication de stéroïdes pour les tomodensitogrammes est autorisée.
8. Vaccinations ou vaccinations planifiées avec un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la vaccination d'essai ou avec un vaccin inactivé dans les 14 jours précédant la vaccination d'essai.
9. Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine instable, d'antécédents ou d'ICC (NYHA Classe II à IV), d'autres cardiomyopathies, d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical, de maladie valvulaire cardiaque cliniquement significative, d'hypertension mal contrôlée et d'épanchement péricardique hémodynamique efficace.
10. Antécédents connus ou signes de pneumonie active non infectieuse ou de fibrose pulmonaire primitive.
11. Maladie psychiatrique/situations sociales qui, de l'avis de l'enquêteur, limiteraient le respect des exigences de l'essai.
12. Femmes enceintes ou allaitantes.
13. Toute autre condition, qui, de l'avis de l'investigateur, indiquerait que le sujet est un mauvais candidat pour le traitement avec le vaccin MVA-BN-Brachyury ou interférerait avec l'évaluation des critères d'évaluation de l'essai.