晚期癌症患者静脉注射 MVA-BN-Brachyury 疫苗的 1 期开放标签试验

纳入标准：

1. 男性和女性 > 18 岁。
2. 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
3. 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他试验程序。

4. 符合条件的患者必须具有以下组织学证实的癌症和治疗史之一：

   • 脊索瘤

     • 有症状的、不可切除的、局部复发的或转移性肿瘤是可以接受的，因为这代表了不治之症。
     • 由于没有已知的全身疗法被证明有益，因此仅需要治疗性干预作为先前的治疗（手术或根治性放射）。

   • 非小细胞肺癌

     • 转移性或无法治愈的局部晚期。
     • 指定靶向治疗后的疾病进展（EGFR-mut、ALK-融合、BRAF-mut）。
     • 一种化疗方案和抗 PD-1/L1 疗法相继或同时进行后的疾病进展。

   • 小细胞肺癌

     • 转移性疾病。
     • 第一线化疗后疾病进展。

   • 胸部

     • 转移性疾病被认为是无法治愈的。
     • 三阴性 - 一线化疗后疾病进展。
     • ER+ 疾病 - 必须通过至少 2 种激素疗法和至少 1 种化疗方案使疾病进展。
     • Her2+ 疾病——必须在至少 2 种包含 Her2 靶向治疗的方案后出现疾病进展。
     • ER+ 和 Her2+ - 必须满足每种肿瘤标志物亚型的要求（见上文）。

   • 卵巢

     • 转移性疾病。
     • 以铂类为基础的化疗治疗后的疾病进展。

   • 前列腺

     • 转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 和
     • 至少一种阿比特龙或恩杂鲁胺和多西他赛治疗后疾病进展。

   • 结直肠

     • 转移性疾病。
     • 必须接受过含有 5-FU、奥沙利铂、伊立替康和 EGFR 靶向抗体的化疗方案（无 RAS 突变），并有疾病进展或 AE 的证据，这些证据排除了标准疗法的进一步治疗。

   • 胰

     • 转移性疾病。
     • 已知获益的标准化疗方案（FOLFIRINOX 或吉西他滨和 Abraxane）后疾病进展或不耐受。

   • 肝细胞

     • 不治之症：仅肝脏或转移。
     • 在至少一种已知获益的全身治疗后疾病进展（例如 索拉非尼）。

   • 膀胱

     • 转移性疾病。
     • 至少一线化疗和免疫检查点抑制剂二线。

   • 肾

     • 转移性疾病。
     • 在VEGF抑制剂、免疫检查点抑制剂、m-TOR抑制剂之后。

5. 患者必须患有可测量或可评估的疾病。 可测量疾病由 RECIST 1.1 定义。 在可评估疾病的情况下，患者应该有癌症相关症状来证明风险是合理的。

   可评估的疾病定义为以下任何一种：

   • 已知与患者肿瘤相关的血清肿瘤标志物升高。
   • 明确的不符合 RECIST 1.1 测量要求的肿瘤放射学或体格检查证据。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。

7. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

   肾功能：

   • 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）：
   • 女性肌酐清​​除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 0.85] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）]
   • 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00] / [72 x 血清肌酐（mg/dL）]

   肝功能：

   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN。
   • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（在患有吉尔伯特综合征的受试者中，总胆红素 ≤ 3.0 x ULN），或 < 5 x ULN，如果存在肝转移。

   血液学参数（开始治疗后一周内）：

   • 血红蛋白 > 9 克/分升。
   • 血小板计数 ≥ 100,000/µL。
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1/ µL。
8. 肌钙蛋白 I 在正常范围内。
9. 心电图 (ECG) 无临床显着发现。

10. 任何先前的化学疗法、免疫疗法和/或放射疗法必须在第一次计划剂量的 MVA-BN-Brachyury 疫苗之前至少 4 周完成，但假设与这些疗法相关的任何毒性得到良好控制或解决并且患者在入组时已经接受该疗法至少 8 周：

    • 前列腺癌——患者必须继续接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂或拮抗剂治疗（除非已经进行了睾丸切除术）。 使用阿比特龙或恩杂鲁胺的患者可以继续这些治疗。
    • 乳腺癌 - 如果有指征（雌激素受体/孕激素受体阳性 [ER/PR+]），患者可能会继续接受激素治疗。
11. 由于半衰期延长，任何先前的抗体治疗（例如易普利姆玛或抗程序性死亡 1/程序性死亡配体 1[PD1/PD-L1]）需要至少 6 周。
12. 患者必须已从与先前治疗相关的任何临床显着毒性中恢复（1 级或基线）。
13. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在接种 MVA-BN-Brachyury 疫苗前 48 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 男性和女性都必须同意在整个试验治疗期间和最后一次接种 MVA-BN-Brachyury 疫苗后至少三个月使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。

排除标准：

1. 在第一次计划剂量的 MVA-BN-Brachyury 疫苗接种后 28 天内收到研究药物。
2. 本试验的纳入标准未明确允许同时进行化学疗法或放射疗法或其他免疫疗法。
3. 已知的中枢神经系统转移性疾病，除非之前接受过治疗并且控制良好至少 3 个月（临床稳定、无水肿、无需类固醇治疗）。
4. 对任何疫苗、氨基糖苷类抗生素或蛋制品有过敏反应或严重过敏反应史。
5. 接种前72小时内发生活动性感染。
6. 在初次接种疫苗前 7 天内使用抗生素。

7. 具有已知免疫功能低下证据的受试者如下所列：

   • 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性，活动性慢性肝炎感染，包括乙型和丙型肝炎。
   • 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、自身免疫性疾病导致的残余甲状腺功能减退症（仅需要激素替代）和不需要全身治疗的牛皮癣的受试者。
   • 器官移植后的免疫抑制治疗。
   • 在第一次计划剂量的 MVA-BN-Brachyury 疫苗接种后的 14 天内长期给予全身性皮质类固醇（定义为每天 > 15 mg 泼尼松（或等效物）> 连续 5 天）。 允许使用吸入类固醇、喷鼻剂、滴眼剂和外用乳膏。 允许在 CT 扫描前使用类固醇。
8. 在试验疫苗接种前 30 天内接种或计划接种活疫苗，或在试验疫苗接种前 14 天内接种灭活疫苗。
9. 有心肌梗死病史、不稳定型心绞痛、CHF（NYHA II-IV级）病史或现有CHF、其他心肌病、需要药物治疗的心律失常、有临床意义的心脏瓣膜病、控制不佳的高血压和血流动力学有效的心包积液的患者。
10. 活动性非感染性肺炎或原发性肺纤维化的已知病史或任何证据。
11. 调查员认为会限制对试验要求的遵守的精神疾病/社会情况。
12. 孕妇或哺乳期妇女。
13. 研究者认为表明受试者不适合使用 MVA-BN-Brachyury 疫苗治疗或会干扰试验终点评估的任何其他情况。