Otwarte badanie fazy 1 dotyczące dożylnego podawania szczepionki MVA-BN-Brachyury pacjentom z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety > 18 lat.
2. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
3. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur próbnych.

4. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć jeden z potwierdzonych histologicznie nowotworów i historię leczenia zgodnie z opisem:

   • Chordoma

     • Objawowe, nieoperacyjne, miejscowo nawrotowe lub przerzutowe guzy są dopuszczalne do włączenia, biorąc pod uwagę, że oznacza to nieuleczalną chorobę.
     • Wymagane są jedynie interwencje lecznicze jako wcześniejsza terapia (operacja lub radioterapia ostateczna), ponieważ żadne znane terapie ogólnoustrojowe nie wykazały korzyści.

   • Niedrobnokomórkowego raka płuca

     • Przerzutowy lub nieuleczalny lokalnie zaawansowany.
     • Progresja choroby po wskazanej terapii celowanej (mut EGFR, fuzja ALK, mut BRAF).
     • Progresja choroby po jednym schemacie chemioterapii i terapii anty-PD-1/L1 sekwencyjnie lub jednocześnie.

   • Rak Drobnokomórkowy Płuc

     • Choroba przerzutowa.
     • Progresja choroby po I linii chemioterapii.

   • Pierś

     • Choroba przerzutowa uważana za nieuleczalną.
     • Potrójnie negatywny – progresja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu.
     • Choroba ER+ - musi mieć progresję choroby przez co najmniej 2 linie terapii hormonalnej i co najmniej 1 schemat chemioterapii.
     • Choroba Her2+ - musi wystąpić progresja choroby po co najmniej 2 schematach terapii ukierunkowanej na Her2.
     • ER+ i Her2+ – muszą spełniać wymagania każdego podtypu markera nowotworowego (patrz wyżej).

   • jajnik

     • Choroba przerzutowa.
     • Progresja choroby po leczeniu chemioterapią opartą na platynie.

   • Prostata

     • Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC) ORAZ
     • Progresja choroby po co najmniej jednej linii leczenia abirateronem lub enzalutamidem i docetakselem.

   • jelita grubego

     • Choroba przerzutowa.
     • Musi otrzymać schematy chemioterapii zawierające 5-FU, oksaliplatynę, irynotekan i przeciwciała ukierunkowane na EGFR, gdy jest to wskazane (brak mutacji RAS) z dowodami progresji choroby lub zdarzeniami niepożądanymi, które wykluczają dalsze leczenie standardowymi terapiami.

   • trzustkowy

     • Choroba przerzutowa.
     • Progresja choroby po lub nietolerancja standardowych schematów chemioterapii o znanej korzyści (FOLFIRINOX lub Gemcitabine i Abraxane).

   • wątrobowokomórkowy

     • Choroba nieuleczalna: tylko wątroba lub przerzuty.
     • Progresja choroby po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej przynoszącej znane korzyści (np. sorafenib).

   • Pęcherz moczowy

     • Choroba przerzutowa.
     • Co najmniej jedna linia chemioterapii i druga linia inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych.

   • Nerka

     • Choroba przerzutowa.
     • Po inhibitorach VEGF, inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, inhibitory m-TOR.

5. Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę. Mierzalna choroba jest zdefiniowana przez RECIST 1.1. W przypadku choroby możliwej do oceny u pacjentów powinny występować objawy związane z rakiem, aby uzasadnić ryzyko.

   Ocenianą chorobę definiuje się jako jedną z poniższych:

   • Podwyższony poziom markera nowotworowego w surowicy, o którym wiadomo, że jest związany z guzem pacjenta.
   • Wyraźny dowód radiograficzny lub fizyczny guza, który nie spełnia wymagań pomiarowych RECIST 1.1.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

7. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego, jak określono poniżej:

   Czynność nerek:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):
   • CrCl u kobiet = [(140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl]
   • CrCl u mężczyzn = [(140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00] / [72 x kreatynina w surowicy w mg/dl]

   Funkcja wątroby:

   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN.
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN) lub <5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.

   Parametry hematologiczne (w ciągu tygodnia od rozpoczęcia terapii):

   • Hemoglobina > 9 g/dl.
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl.
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1/ µl.
8. Troponina I w granicach normy.
9. Elektrokardiogram (EKG) bez klinicznie istotnych zmian.

10. Każdą wcześniejszą chemioterapię, immunoterapię i (lub) radioterapię należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą planowaną dawką szczepionki MVA-BN-Brachyury, z następującymi wyjątkami, przy założeniu, że jakakolwiek toksyczność związana z tymi terapiami jest dobrze kontrolowana lub ustąpiła, a pacjent był na tej terapii przez co najmniej 8 tygodni w momencie rejestracji:

    • Rak gruczołu krokowego — pacjenci muszą kontynuować terapię agonistą lub antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) (chyba że wykonano orchiektomię). Pacjenci przyjmujący abirateron lub enzalutamid mogą kontynuować te terapie.
    • Rak piersi – pacjentki mogą kontynuować terapię hormonalną, jeśli istnieją wskazania (dodatni receptor estrogenowy/progesteronowy [ER/PR+]).
11. Ze względu na wydłużony okres półtrwania wymagany jest odstęp co najmniej 6 tygodni od jakichkolwiek wcześniejszych terapii przeciwciałami (takich jak ipilimumab lub anty-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 [PD1/PD-L1]).
12. Pacjenci musieli ustąpić (stopień 1. lub poziom wyjściowy) po każdej klinicznie istotnej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią.
13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 48 godzin przed podaniem szczepionki MVA-BN-Brachyury. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przez cały okres leczenia próbnego i przez co najmniej trzy miesiące po ostatnim szczepieniu szczepionką MVA-BN-Brachyury.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymanie badanego środka w ciągu 28 dni od pierwszej planowanej dawki szczepionki MVA-BN-Brachyury.
2. Jednoczesna chemioterapia lub radioterapia lub inna immunoterapia, która nie jest wyraźnie dozwolona przez kryteria włączenia do tego badania.
3. Znana choroba z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, chyba że była wcześniej leczona i dobrze kontrolowana przez co najmniej 3 miesiące (stabilna klinicznie, bez obrzęku, bez konieczności stosowania sterydów).
4. Historia anafilaksji lub ciężkiej reakcji alergicznej na jakąkolwiek szczepionkę, antybiotyki aminoglikozydowe lub produkty jajeczne.
5. Aktywna infekcja w ciągu 72 godzin przed szczepieniem.
6. Podanie antybiotyków w ciągu 7 dni przed pierwszym szczepieniem.

7. Osoby ze znanymi dowodami obniżonej odporności, jak wymieniono poniżej:

   • Wynik pozytywny na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV), aktywne przewlekłe zapalenie wątroby, w tym B i C.
   • Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Dopuszcza się osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy w przebiegu choroby autoimmunologicznej wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej oraz łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego.
   • Terapia immunosupresyjna po przeszczepieniu narządu.
   • Przewlekłe podawanie (zdefiniowane jako > 5 kolejnych dni > 15 mg prednizonu (lub jego odpowiednika) na dobę) ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 14 dni od pierwszej planowanej dawki szczepionki MVA-BN-Brachyury. Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych, aerozoli do nosa, kropli do oczu i kremów do stosowania miejscowego. Dozwolona jest premedykacja sterydami do tomografii komputerowej.
8. Szczepienia lub planowane szczepienia szczepionką żywą w ciągu 30 dni przed szczepieniem próbnym lub szczepionką inaktywowaną w ciągu 14 dni przed szczepieniem próbnym.
9. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilną dławicą piersiową, CHF w wywiadzie (klasa II-IV według NYHA), inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym i skutecznym hemodynamicznie wysiękiem osierdziowym.
10. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub pierwotnego zwłóknienia płuc.
11. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii Badacza ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
13. Każdy inny stan, który w opinii badacza wskazywałby, że pacjent jest złym kandydatem do leczenia szczepionką MVA-BN-Brachyury lub zakłócałby ocenę punktów końcowych badania.