Открытое исследование фазы 1 внутривенного введения вакцины MVA-BN-Brachyury у пациентов с распространенным раком

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины > 18 лет.
2. Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия.
3. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие пробные процедуры.

4. Подходящие пациенты должны иметь один из гистологически подтвержденных видов рака и историю лечения, как описано:

   • Хордома

     • Симптоматические, нерезектабельные, местно-рецидивирующие или метастатические опухоли приемлемы для включения, учитывая, что это представляет собой неизлечимое заболевание.
     • В качестве предшествующей терапии требуются только лечебные вмешательства (хирургическое вмешательство или окончательное облучение), поскольку ни одна из известных системных терапий не доказала свою эффективность.

   • Немелкоклеточный рак легкого

     • Метастатическое или неизлечимое местнораспространенное.
     • Прогрессирование заболевания после показанной таргетной терапии (мутация EGFR, слияние ALK, мутация BRAF).
     • Прогрессирование заболевания после одного режима химиотерапии и терапии анти-PD-1/L1 либо последовательно, либо одновременно.

   • Мелкоклеточный рак легкого

     • Метастатическое заболевание.
     • Прогрессирование заболевания после химиотерапии 1-й линии.

   • Грудь

     • Метастатическое заболевание считается неизлечимым.
     • Тройной негатив - прогрессирование заболевания после химиотерапии первой линии.
     • Заболевание ER + - должно быть прогрессирование заболевания через не менее 2 линий гормональной терапии и не менее 1 схемы химиотерапии.
     • Заболевание Her2+ - должно иметь место прогрессирование заболевания после как минимум 2-х схем лечения, содержащих Her2-таргетную терапию.
     • ER+ и Her2+ - должны соответствовать требованиям каждого подтипа онкомаркера (см. выше).

   • яичников

     • Метастатическое заболевание.
     • Прогрессирование заболевания после лечения химиотерапией на основе платины.

   • Предстательная железа

     • Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) И
     • Прогрессирование заболевания после как минимум одной линии лечения абиратероном или энзалутамидом и доцетакселом.

   • Колоректальный

     • Метастатическое заболевание.
     • Должен получать схемы химиотерапии, содержащие 5-ФУ, оксалиплатин, иринотекан и антитела, нацеленные на EGFR, при наличии показаний (отсутствие мутации RAS) с признаками прогрессирования заболевания или НЯ, препятствующими дальнейшему лечению стандартными методами лечения.

   • поджелудочной железы

     • Метастатическое заболевание.
     • Прогрессирование заболевания после или непереносимость стандартных схем химиотерапии с известной эффективностью (FOLFIRINOX или Gemcitabine and Abraxane).

   • Гепатоцеллюлярный

     • Неизлечимое заболевание: только печень или метастазы.
     • Прогрессирование заболевания после хотя бы одной системной терапии с известной эффективностью (например, сорафениб).

   • мочевой пузырь

     • Метастатическое заболевание.
     • По крайней мере, одна линия химиотерапии и ингибиторы иммунных контрольных точек второй линии.

   • Почка

     • Метастатическое заболевание.
     • После ингибиторов VEGF, ингибиторов иммунных контрольных точек, ингибиторов m-TOR.

5. Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется RECIST 1.1. В случае поддающегося оценке заболевания у пациентов должны быть симптомы, связанные с раком, чтобы оправдать риск.

   Поддающееся оценке заболевание определяется как любое из следующего:

   • Известно, что повышенный онкомаркер в сыворотке крови связан с опухолью пациента.
   • Четкие рентгенологические или физические признаки опухоли, которые не соответствуют требованиям измерения RECIST 1.1.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   Почечная функция:

   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):
   • Женский CrCl = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл]
   • CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00] / [72 x креатинин сыворотки в мг/дл]

   Функция печени:

   • Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3,0 х ВГН) или < 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени.

   Гематологические показатели (в течение одной недели от начала терапии):

   • Гемоглобин > 9 г/дл.
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл.
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1/мкл.
8. Тропонин I в пределах нормы.
9. Электрокардиограмма (ЭКГ) без клинически значимых изменений.

10. Любая предшествующая химиотерапия, иммунотерапия и/или лучевая терапия должны быть завершены по крайней мере за 4 недели до первой запланированной дозы вакцины MVA-BN-Brachyury, за следующими исключениями, при условии, что любая токсичность, связанная с этими видами лечения, хорошо контролируется или устранена, и пациент находился на этой терапии не менее 8 недель на момент регистрации:

    • Рак предстательной железы - пациенты должны продолжать получать терапию агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (если не была выполнена орхиэктомия). Пациенты, принимающие абиратерон или энзалутамид, могут продолжать эту терапию.
    • Рак молочной железы - пациенты могут продолжать гормональную терапию, если это указано (рецепторы эстрогена / рецептора прогестерона положительны [ER / PR +]).
11. Минимум 6 недель после любой предшествующей терапии антителами (такими как ипилимумаб или анти-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 [PD1/PD-L1]) требуется из-за длительного периода полувыведения.
12. Пациенты должны восстановиться (1 степень или исходный уровень) от любой клинически значимой токсичности, связанной с предшествующей терапией.
13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 48 часов до введения вакцины MVA-BN-Brachyury. И мужчины, и женщины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) в течение всего периода пробного лечения и не менее трех месяцев после последней вакцинации вакциной МВА-БН-Брачури.

Критерий исключения:

1. Получение исследуемого препарата в течение 28 дней после введения первой плановой дозы вакцины МВА-БН-Брачури.
2. Сопутствующая химиотерапия, лучевая терапия или другая иммунотерапия явно не разрешены критериями включения в это исследование.
3. Известное метастатическое заболевание в центральной нервной системе, если ранее не проводилось лечение и не осуществлялся надлежащий контроль в течение не менее 3 месяцев (клинически стабильный, нет отеков, не требуется лечение стероидами).
4. История анафилаксии или тяжелой аллергической реакции на любую вакцину, аминогликозидные антибиотики или яичные продукты.
5. Активная инфекция в течение 72 часов до вакцинации.
6. Введение антибиотиков в течение 7 дней до первичной вакцинации.

7. Субъекты, имеющие известные признаки иммунодефицита, перечисленные ниже:

   • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активная хроническая инфекция гепатита, в том числе В и С.
   • Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, и псориазом, не требующим системного лечения.
   • Иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов.
   • Хроническое введение (определяемое как > 5 дней подряд > 15 мг преднизолона (или эквивалента) в день) системных кортикостероидов в течение 14 дней после первой запланированной дозы вакцины МВА-БН-Брахьюри. Допускается использование ингаляционных стероидов, назальных спреев, глазных капель и кремов для местного применения. Допускается премедикация стероидами перед КТ.
8. Прививки или плановые прививки живой вакциной в течение 30 дней до пробной вакцинации или инактивированной вакциной в течение 14 дней до пробной вакцинации.
9. Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью в анамнезе или существующей ЗСН (класс II-IV по NYHA), другой кардиомиопатией, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимым пороком сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией и гемодинамически эффективным перикардиальным выпотом.
10. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита или первичного легочного фиброза.
11. Психиатрическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению Исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
12. Беременные или кормящие женщины.
13. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, указывало бы на то, что субъект является плохим кандидатом для лечения вакциной MVA-BN-Brachyury, или мешало бы оценке конечных точек исследования.