En åpen fase 1-forsøk med intravenøs administrering av MVA-BN-Brachyury-vaksine hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner > 18 år.
2. Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
3. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre prøveprosedyrer.

4. Kvalifiserte pasienter må ha en av de histologisk bekreftede kreftformene og behandlingshistorien som beskrevet:

   • Chordoma

     • Symptomatiske, ikke-opererbare, lokalt tilbakevendende eller metastatiske svulster er akseptable for registrering, gitt at dette representerer uhelbredelig sykdom.
     • Kun kurative intervensjoner er nødvendig som tidligere terapi (kirurgi eller definitiv stråling) da ingen kjente systemiske terapier har vist seg å være fordelaktige.

   • Ikke-småcellet lungekreft

     • Metastatisk eller uhelbredelig lokalt avansert.
     • Sykdomsprogresjon etter indisert målrettet behandling (EGFR-mut, ALK-fusjon, BRAF-mut).
     • Sykdomsprogresjon etter ett regime med kjemoterapi og anti-PD-1/L1-behandling enten sekvensielt eller samtidig.

   • Småcellet lungekreft

     • Metastatisk sykdom.
     • Sykdomsprogresjon etter 1. linje kjemoterapi.

   • Bryst

     • Metastatisk sykdom anses å være uhelbredelig.
     • Trippel negativ - sykdomsprogresjon etter førstelinjekjemoterapi.
     • ER+ sykdom - må ha hatt sykdomsprogresjon gjennom minst 2 linjer med hormonbehandling og minst 1 kjemoterapiregime.
     • Her2+ sykdom - må ha hatt sykdomsprogresjon etter minst 2 Her2-målrettede behandlingsregimer.
     • ER+ og Her2+ - må oppfylle kravene til hver tumormarkørsubtype (se ovenfor).

   • Eggstokk

     • Metastatisk sykdom.
     • Sykdomsprogresjon etter behandling med platinabasert kjemoterapi.

   • Prostata

     • Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) OG
     • Sykdomsprogresjon etter minst én behandlingslinje med abirateron eller enzalutamid og docetaksel.

   • Kolorektal

     • Metastatisk sykdom.
     • Må ha mottatt kjemoterapiregimer som inneholder 5-FU-, oksaliplatin-, irinotekan- og EGFR-målrettede antistoffer når det er indisert (fravær av RAS-mutasjon) med tegn på sykdomsprogresjon eller AE som utelukker videre behandling med standardbehandlinger.

   • Bukspyttkjertelen

     • Metastatisk sykdom.
     • Sykdomsprogresjon etter eller intoleranse overfor standard kjemoterapiregimer med kjent fordel (FOLFIRINOX eller Gemcitabin og Abraxane).

   • Hepatocellulært

     • Uhelbredelig sykdom: bare lever eller metastatisk.
     • Sykdomsprogresjon etter minst én systemisk behandling med kjent fordel (f. sorafenib).

   • Blære

     • Metastatisk sykdom.
     • Minst én linje med kjemoterapi og immunsjekkpunkthemmere andre linje.

   • Nyre

     • Metastatisk sykdom.
     • Etter VEGF-hemmere, immunsjekkpunkt-hemmere, m-TOR-hemmere.

5. Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom. Målbar sykdom er definert av RECIST 1.1. Ved evaluerbar sykdom bør pasienter ha kreftrelaterte symptomer for å rettferdiggjøre risiko.

   Evaluerbar sykdom er definert som en av følgende:

   • Forhøyet serumtumormarkør kjent for å være relatert til pasientens tumor.
   • Tydelig røntgen eller fysisk undersøkelse bevis på svulst som ikke oppfyller RECIST 1.1-målekrav.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

7. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

   Nyrefunksjon:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for normal (ULN) ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):
   • Kvinne CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]
   • Mannlig CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00] / [72 x serumkreatinin i mg/dL]

   Leverfunksjon:

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos personer med Gilberts syndrom en total bilirubin ≤ 3,0 x ULN), eller < 5 x ULN, hvis levermetastaser er tilstede.

   Hematologiske parametere (innen en uke etter behandlingsstart):

   • Hemoglobin > 9 g/dL.
   • Blodplateantall ≥ 100 000/µL.
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1/ µL.
8. Troponin I innenfor normale grenser.
9. Elektrokardiogram (EKG) uten klinisk signifikante funn.

10. Eventuell tidligere kjemoterapi, immunterapi og/eller stråling må fullføres minst 4 uker før den første planlagte dosen av MVA-BN-Brachyury-vaksine, med følgende unntak, forutsatt at eventuell toksisitet relatert til disse terapiene er godt kontrollert eller løst og pasienten har vært på den behandlingen i minst 8 uker på registreringstidspunktet:

    • Prostatakreft – pasienter må fortsette å få behandling med gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) agonist eller antagonist (med mindre orkiektomi er utført). Pasienter på abirateron eller enzalutamid kan fortsette disse behandlingene.
    • Brystkreft - pasienter kan forbli på hormonbehandling hvis indisert (østrogenreseptor/progesteronreseptor positiv [ER/PR+]).
11. Minst 6 uker etter tidligere antistoffbehandlinger (som ipilimumab eller anti-programmert død 1/programmert dødsligand 1[PD1/PD-L1]) er nødvendig på grunn av forlenget halveringstid.
12. Pasienter må ha kommet seg (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksisitet assosiert med tidligere behandling.
13. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 48 timer før administrering av MVA-BN-Brachyury-vaksine. Både menn og kvinner må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) gjennom prøvebehandlingsperioden og i minst tre måneder etter siste vaksinasjon med MVA-BN-Brachyury-vaksine.

Ekskluderingskriterier:

1. Mottak av et undersøkelsesmiddel innen 28 dager etter den første planlagte dosen av MVA-BN-Brachyury-vaksine.
2. Samtidig kjemoterapi eller strålebehandling eller annen immunterapi er ikke eksplisitt tillatt av inklusjonskriteriene for denne studien.
3. Kjent metastatisk sykdom i sentralnervesystemet, med mindre tidligere behandlet og godt kontrollert i minst 3 måneder (klinisk stabil, ingen ødem, ingen steroidbehandling nødvendig).
4. Anamnese med anafylaksi eller alvorlig allergisk reaksjon på vaksine, aminoglykosidantibiotika eller eggprodukter.
5. Aktiv infeksjon innen 72 timer før vaksinasjon.
6. Administrering av antibiotika innen 7 dager før første vaksinasjon.

7. Forsøkspersoner som har kjente bevis på å være immunkompromittert som oppført nedenfor:

   • Human immunsviktvirus (HIV) positivitet, aktiv kronisk hepatittinfeksjon, inkludert B og C.
   • Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, og psoriasis som ikke krever systemisk behandling er tillatt.
   • Immunsuppressiv terapi for post-organtransplantasjon.
   • Kronisk administrering (definert som > 5 dager på rad med > 15 mg prednison (eller tilsvarende) per dag) av systemiske kortikosteroider innen 14 dager etter den første planlagte dosen av MVA-BN-Brachyury-vaksine. Bruk av inhalerte steroider, nesespray, øyedråper og aktuelle kremer er tillatt. Steroider premedisinering for CT-skanning er tillatt.
8. Vaksinasjoner eller planlagte vaksinasjoner med levende vaksine innen 30 dager før prøvevaksinasjonen eller med inaktivert vaksine innen 14 dager før prøvevaksinasjonen.
9. Pasienter med hjerteinfarkt i anamnesen, ustabil angina pectoris, historie med eller eksisterende CHF (NYHA klasse II -IV), annen kardiomyopati, hjertearytmi som krever medisinsk behandling, klinisk signifikant hjerteklaffsykdom, dårlig kontrollert hypertensjon og hemodynamisk effektiv perikardial effusjon.
10. Kjent historie med, eller bevis på aktiv, ikke-smittsom pneumonitt eller primær lungefibrose.
11. Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som etter Utforskerens oppfatning vil begrense etterlevelsen av prøvekrav.
12. Gravide eller ammende kvinner.
13. Enhver annen tilstand, som etter etterforskerens oppfatning vil indikere at forsøkspersonen er en dårlig kandidat for behandling med MVA-BN-Brachyury-vaksine eller vil forstyrre evalueringen av studiens endepunkter.