Een open-label fase 1-onderzoek naar intraveneuze toediening van het MVA-BN-brachyuryvaccin bij patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen > 18 jaar.
2. Patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.
3. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere proefprocedures.

4. In aanmerking komende patiënten moeten een van de histologisch bevestigde kankers en behandelingsgeschiedenis hebben zoals beschreven:

   • Chordoma

     • Symptomatische, inoperabele, lokaal recidiverende of gemetastaseerde tumoren zijn acceptabel voor inschrijving, aangezien dit een ongeneeslijke ziekte vertegenwoordigt.
     • Alleen curatieve ingrepen zijn vereist als voorafgaande therapie (chirurgie of definitieve bestraling), aangezien er geen bewezen voordeel is van bekende systemische therapieën.

   • Niet-kleincellige longkanker

     • Gemetastaseerd of ongeneeslijk lokaal gevorderd.
     • Ziekteprogressie na geïndiceerde gerichte therapie (EGFR-mut, ALK-fusion, BRAF-mut).
     • Ziekteprogressie na één regime van chemotherapie en anti-PD-1/L1-therapie, opeenvolgend of gelijktijdig.

   • Kleincellige longkanker

     • Uitgezaaide ziekte.
     • Ziekteprogressie na eerstelijns chemotherapie.

   • Borst

     • Gemetastaseerde ziekte die als ongeneeslijk wordt beschouwd.
     • Triple negatief - ziekteprogressie na eerstelijns chemotherapie.
     • ER+-ziekte - moet ziekteprogressie hebben gehad door ten minste 2 lijnen van hormonale therapie en ten minste 1 chemotherapieregime.
     • Her2+-ziekte - moet ziekteprogressie hebben gehad na ten minste 2 op Her2 gerichte therapiebevattende regimes.
     • ER+ en Her2+ - moeten voldoen aan de vereisten van elk tumormarker-subtype (zie hierboven).

   • Ovarieel

     • Uitgezaaide ziekte.
     • Ziekteprogressie na behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie.

   • Prostaat

     • Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) EN
     • Ziekteprogressie na ten minste één behandelingslijn met abirateron of enzalutamide en docetaxel.

   • Colorectaal

     • Uitgezaaide ziekte.
     • Moet chemotherapieregimes hebben gekregen die 5-FU, oxaliplatine, irinotecan en EGFR-gerichte antilichamen bevatten wanneer geïndiceerd (afwezigheid van RAS-mutatie) met bewijs van ziekteprogressie of bijwerkingen die verdere behandeling met standaardtherapieën uitsluiten.

   • Pancreas

     • Uitgezaaide ziekte.
     • Ziekteprogressie na of intolerantie voor standaard chemotherapieregimes met bekend voordeel (FOLFIRINOX of Gemcitabine en Abraxane).

   • Hepatocellulair

     • Ongeneeslijke ziekte: alleen lever of uitgezaaid.
     • Ziekteprogressie na ten minste één systemische therapie met bekend voordeel (bijv. sorafenib).

   • Blaas

     • Uitgezaaide ziekte.
     • Minstens één regel chemotherapie en immuuncontrolepuntremmers tweede lijn.

   • Nier

     • Uitgezaaide ziekte.
     • Na VEGF-remmers, immuuncontrolepuntremmers, m-TOR-remmers.

5. Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd door RECIST 1.1. In het geval van een evalueerbare ziekte, moeten patiënten kankergerelateerde symptomen hebben om het risico te rechtvaardigen.

   Evalueerbare ziekte wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   • Verhoogde serumtumormarker waarvan bekend is dat deze verband houdt met de tumor van de patiënt.
   • Duidelijk bewijs van radiografisch of lichamelijk onderzoek van een tumor die niet voldoet aan de meetvereisten van RECIST 1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

7. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   Nierfunctie:

   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):
   • Vrouwelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85] / [72 x serumcreatinine in mg/dL]
   • Mannelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00] / [72 x serumcreatinine in mg/dL]

   Lever functie:

   • Alanine Aminotransferase (ALT) en Aspartaat Aminotransferase (AST) ≤ 3 x de ULN.
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN), of < 5 x ULN, als levermetastasen aanwezig zijn.

   Hematologische parameters (binnen een week na aanvang van de therapie):

   • Hemoglobine > 9 g/dL.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL.
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1/ µL.
8. Troponine I binnen normale grenzen.
9. Elektrocardiogram (ECG) zonder klinisch significante bevindingen.

10. Elke eerdere chemotherapie, immunotherapie en/of bestraling moet ten minste 4 weken vóór de eerste geplande dosis MVA-BN-Brachyury-vaccin zijn voltooid, met de volgende uitzonderingen, ervan uitgaande dat eventuele toxiciteit in verband met deze therapieën goed onder controle is of is verdwenen en de patiënt op het moment van inschrijving ten minste 8 weken op die therapie is geweest:

    • Prostaatkanker - patiënten moeten behandeling met gonadotropine-releasing-hormonen (GnRH)-agonisten of -antagonisten blijven krijgen (tenzij een orchidectomie is uitgevoerd). Patiënten die abirateron of enzalutamide gebruiken, kunnen deze therapieën voortzetten.
    • Borstkanker - patiënten kunnen hormoontherapie blijven gebruiken indien geïndiceerd (oestrogeenreceptor/progesteronreceptor positief [ER/PR+]).
11. Een minimum van 6 weken vanaf eerdere antilichaamtherapieën (zoals ipilimumab of anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 [PD1/PD-L1]) is vereist vanwege de verlengde halfwaardetijd.
12. Patiënten moeten hersteld zijn (graad 1 of baseline) van elke klinisch significante toxiciteit geassocieerd met eerdere therapie.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 48 uur voorafgaand aan de toediening van het MVA-BN-Brachyury-vaccin een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben. Zowel mannen als vrouwen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) tijdens de proefbehandelingsperiode en gedurende ten minste drie maanden na de laatste vaccinatie met MVA-BN-Brachyury-vaccin.

Uitsluitingscriteria:

1. Ontvangst van een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen na de eerste geplande dosis MVA-BN-Brachyury-vaccin.
2. Gelijktijdige chemotherapie of radiotherapie of andere immunotherapie die niet expliciet is toegestaan ​​volgens de opnamecriteria voor deze studie.
3. Bekende metastatische ziekte van het centrale zenuwstelsel, tenzij eerder behandeld en goed onder controle gehouden gedurende ten minste 3 maanden (klinisch stabiel, geen oedeem, geen behandeling met steroïden vereist).
4. Geschiedenis van anafylaxie of ernstige allergische reactie op een vaccin, aminoglycoside-antibiotica of eiproducten.
5. Actieve infectie binnen 72 uur voorafgaand aan vaccinatie.
6. Toediening van antibiotica binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste vaccinatie.

7. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze immuungecompromitteerd zijn, zoals hieronder vermeld:

   • Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positiviteit, actieve chronische hepatitis-infectie, inclusief B en C.
   • Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, en psoriasis die geen systemische behandeling vereist, zijn toegestaan.
   • Immunosuppressieve therapie voor post-orgaantransplantatie.
   • Chronische toediening (gedefinieerd als > 5 opeenvolgende dagen van > 15 mg prednison (of equivalent) per dag) van systemische corticosteroïden binnen 14 dagen na de eerste geplande dosis MVA-BN-Brachyury-vaccin. Gebruik van geïnhaleerde steroïden, neussprays, oogdruppels en actuele crèmes is toegestaan. Premedicatie met steroïden voor CT-scans is toegestaan.
8. Vaccinaties of geplande vaccinaties met een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de proefvaccinatie of met een geïnactiveerd vaccin binnen 14 dagen voorafgaand aan de proefvaccinatie.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van of bestaande CHF (NYHA klasse II -IV), andere cardiomyopathie, hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen, klinisch significante hartklepaandoening, slecht gecontroleerde hypertensie en hemodynamisch effectieve pericardiale effusie.
10. Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis of primaire longfibrose.
11. Psychiatrische ziekte/sociale situaties die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de procesvereisten zouden beperken.
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
13. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker zou aangeven dat de proefpersoon een slechte kandidaat is voor behandeling met het MVA-BN-Brachyury-vaccin of die de evaluatie van de eindpunten van de studie zou verstoren.