Vztah mezi zlepšením sekrece inzulínu a poklesem HbA1c v terapii GLP-1 RA u pacientů s T2DM
Agonisté receptoru GLP-1 (GLP-1 RA) jsou skupinou antidiabetik velmi účinných při snižování koncentrace glukózy v plazmě u pacientů s T2DM. V současné době existuje několik látek schválených pro léčbu T2DM, které jsou klasifikovány do dvou skupin: (1) krátkodobě působící GLP-1 RA a zahrnují exenatid BID a lexisenatid, a (2) dlouhodobě působící látky, které se podávají jednou denně nebo týdně injekčně a zahrnují liraglutid, semaglutid, dulaglutid a budyreon. Klinické studie prokázaly, že dlouhodobě působící GLP-1 RA (např. liraglutid, bydureon a dulaglutid) způsobují ~1,5% snížení HbA1c, což bylo významně větší než snížení způsobené jinými třídami antidiabetik (např. DPP4 inhibitory a SGLT2 inhibitory). Členové této třídy léčiv mají u T2DM četné metabolické účinky. Zesilují inzulínem stimulovanou sekreci inzulínu z beta buněk, inhibují sekreci glukagonu z alfa buněk a inhibují chuť k jídlu a podporují hubnutí. Společně tyto metabolické účinky GLP-1 RA přispívají ke zlepšení metabolismu glukózy a snížení HbA1c.
I když GLP-1 RA způsobuje silný průměrný pokles HbA1c (~1,5 %), velikost poklesu HbA1c u jednotlivých pacientů se značně liší. Klinické studie ukázaly, že přibližně u jedné třetiny pacientů s T2DM léčených GLP-1 RA dochází k velmi mírnému až žádnému poklesu HbA1c, zatímco u další třetiny pacientů dochází k výraznému poklesu HbA1c. důvod této velké variability v individuální odpovědi na GLP-1 RA není znám. Studie, které se pokoušely identifikovat možné klinické prediktory, které rozlišují mezi „dobře reagujícími“ a „špatně reagujícími“, nedokázaly identifikovat klinický parametr, který by mohl předpovědět velikost poklesu HbA1c prostřednictvím GLP-1 RA u pacientů s T2DM.
Vzhledem k ústřední úloze funkce beta buněk v regulaci koncentrace glukózy v plazmě předpokládají výzkumníci studie, že různý stupeň odpovědi beta buněk na působení GLP-1 RA je hlavním faktorem odpovědným za velkou variabilitu v poklesu HbA1c vlivem GLP. -1 RA. Cílem této studie je ověřit tuto hypotézu.
Přehled studie
Detailní popis
Návrh studie: Způsobilé subjekty obdrží následující: (1) anamnézu a fyzikální vyšetření, (2) měření obecné chemie, CBC, HbA1c, TSH a (3) 75 gramů OGTT.
Po dokončení OGTT budou subjekty randomizovány tak, aby dostávaly po dobu 6 měsíců otevřeným způsobem: (1) týdenní exenatid (bydureon) 2 mg za týden (n=105); (2) liraglutid 1,8 mg denně (n=105); nebo (3) dulaglutid 1,5 mg týdně (n=105).
Liraglutid bude zahájen na 0,6 mg/den a dulaglutid bude zahájen na 0,75 mg/týden a dávka bude zvýšena na maximální tolerovanou dávku podle odpovědi pacienta.
Během léčebného období budou subjekty měsíčně sledovány pro následné návštěvy. Bude provedena každá návštěva, anamnéza, fyzikální vyšetření. Bude měřena tělesná hmotnost, krevní tlak, FPG, inzulín, C-peptid, glukagon a HbA1c. Na konci 6měsíčního léčebného období se OGTT zopakuje.
Pacient bude požádán, aby si přinesl injekční zařízení na každou měsíční kontrolní návštěvu, a bude vyšetřena jeho poddajnost. Subjekty s mírou compliance < 80 % vyřadí PI ze studie a na jeho místo bude přijat jiný pacient
MATERIÁL A METODY Screening: Během této návštěvy bude provedena kompletní anamnéza a fyzické vyšetření. Krev bude odebrána na obecnou chemii, lipidový profil, kompletní krevní obraz (CBC) a testy funkce štítné žlázy (TSH a T3, T4). Dalších 30 ml krve bude odebráno a okamžitě zmraženo pro měření adipocytokinů (adiponektin, TNF-alfa, IL6, resistin, leptin a hsCRP) a extrakci DNA.
OGTT: Všechny subjekty dostanou 75 gramů OGTT v 08:00 po 10-12 hodinách nočního hladovění. Koncentrace glukózy, inzulínu, C-peptidu, GLP-1, GIP, glukagonu a FFA v plazmě se měří na začátku (-15, -10 a 0 min) a každých 30 minut po dobu 2 hodin po požití glukózy. Inzulinová senzitivita se vypočítává pomocí Matsudova indexu (MI) inzulinové senzitivity, který úzce souhlasí s inzulinovou senzitivitou měřenou euglykemickou inzulinovou svorkou. Budou měřeny následující indexy sekrece inzulinu: časná inzulinová odpověď (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) a celková inzulinová odpověď (ΔI0-120/ΔG0 -120; AC-Pep0-120/AG0-120; AISR0-120/AG0-120), kde ISR = rychlost sekrece inzulínu vypočítaná dekonvolucí C-peptidu v plazmě. Funkce beta buněk se hodnotí pomocí indexu sekrece inzulínu/inzulinové rezistence (dispozice) a vypočítá se jako (AI/AG x Matsudův index; AISR/AG x Matsudův index).
Funkce beta buněk během OGTT bude také hodnocena pomocí Mari-Ferranniniho modelu. Tento model vyjadřuje sekreci inzulínu (v pmol min-1 m-2) jako součet dvou složek: (i) citlivost beta buněk na glukózu, která představuje závislost sekrece inzulinu na koncentraci glukózy v plazmě v jakémkoli časovém bodě během OGTT; (ii) rychlostní citlivost, která představuje závislost sekrece inzulínu na rychlosti změny plazmatické glukózy. Křivka ISR-plazmatická glukóza dávka-odpověď je modulována potenciačním faktorem, který zahrnuje několik potencujících mechanismů (dlouhodobé vystavení hyperglykémii, neglukózovým substrátům, gastrointestinálním hormonům, neurální modulaci, časově závislé molekulární/biochemické/enzymatické změny v beta buňce ). U normálních jedinců se potenciační faktor typicky zvyšuje od výchozí hodnoty do konce OGTT.
Během OGTT se odebere 20 ml krve k extrakci DNA a provede se celogenomová asociační analýza k identifikaci genetických markerů spojených s funkcí beta buněk.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Ebaa AlOzairi, Md, PhD
- Telefonní číslo: 3111 +965 22242999
- E-mail: ebaa.alozairi@dasmaninstitute.org
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Smitha Abraham
- Telefonní číslo: +965 22260005
- E-mail: smitha.abraham@dasmaninstitute.org
Studijní místa
-
-
-
Kuwait, Kuvajt, 15462
- Nábor
- Dasman Diabetes Institute
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- věk 21-75 let
- BMI=18-45 kg/m2
- HbA1c >7,% a <14,0%
- Subjekty musí být na stabilní antihyperglykemické léčbě během 3 měsíců před zařazením.
- Dobrý celkový zdravotní stav podle fyzikálního vyšetření, anamnézy, chemie krve, CBC, TSH, T4, lipidového profilu.
- Stabilní tělesná hmotnost (± 3 lbs) během předchozích tří měsíců
- Neúčastnit se příliš těžkého cvičebního programu.
Kritéria vyloučení:
- Subjekty, které dostávaly terapii s GLP-1 RA nebo dostávaly v posledních 3 měsících. Subjekty, které dostaly terapii GLP-1 > 3 měsíce před studií, jsou způsobilé k účasti, pokud se jejich tělesná hmotnost vrátila na úroveň před léčbou.
- Subjekty, které dostávaly inhibitory DPP4 nebo které dostávaly inhibitor DPP4 během 3 měsíců před studií. Subjekty užívající inhibitory DPP4, které mají zájem o změnu terapie na GLP-1 RA, musí mít 3měsíční vymývací období.
- Hematokrit < 32,0
- anamnéza rakoviny štítné žlázy nebo pankreatitidy,
- Kreatinin > 1,5 mg/dl,
- anamnéza maligního onemocnění,
- Těhotenství.
- Městnavé srdeční selhání
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Rameno 1
Léčba pomocí GLP-1 RA
|
Hlavním cílem studie je zjistit vztah mezi zvýšením glukózou stimulované sekrece inzulínu a poklesem HbA1c způsobeným terapií GLP-1 RA u špatně kontrolovaných pacientů s T2DM.
Budeme také identifikovat hraniční bod zvýšení funkce beta buněk, který produkuje klinicky významný pokles HbA1c.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
HbA1c
Časové okno: 6 měsíců
|
Změna HbA1c od výchozí hodnoty do 6 měsíců
|
6 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Funkce beta buněk
Časové okno: 6 měsíců
|
Změna funkce beta buněk měřená jako ∆C-Pep/(∆G/IR) a citlivost na glukózu během OGTT
|
6 měsíců
|
|
Ztráta váhy
Časové okno: 6 měsíců
|
Změna tělesné hmotnosti od výchozího stavu do 6 měsíců
|
6 měsíců
|
|
Plazmatický glukagon nalačno
Časové okno: 6 měsíců
|
Změna FPG z výchozí hodnoty na 6 měsíců
|
6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Ebaa AlOzairi, MD, PhD, Dasman Diabetes Institute
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- RA HM-2019-004
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .