Relação entre melhora na secreção de insulina e diminuição na HbA1c na terapia com GLP-1 RA em pacientes com DM2

Desenho do estudo: Os indivíduos elegíveis receberão o seguinte: (1) histórico médico e exame físico, (2) medição de química geral, hemograma completo, HbA1c, TSH e (3) OGTT de 75 gramas.

Depois de completar o OGTT, os indivíduos serão randomizados para receber por 6 meses, de forma aberta: (1) exenatida semanal (bydureon) 2 mg por semana (n=105); (2) liraglutida 1,8 mg por dia (n=105); ou (3) dulaglutida 1,5 mg por semana (n=105).

Liraglutida será iniciada em 0,6 mg/dia e dulaglutida será iniciada em 0,75 mg/semana e a dose será aumentada até a dose máxima tolerada de acordo com a resposta do paciente.

Durante o período de tratamento, os indivíduos serão vistos mensalmente para visitas de acompanhamento. Cada visita, histórico médico, exame físico será realizado. Peso corporal, pressão arterial, FPG, insulina, peptídeo C, glucagon e HbA1c serão medidos. No final do período de tratamento de 6 meses, o OGTT será repetido.

O paciente será solicitado a trazer o dispositivo de injeção em cada visita mensal de acompanhamento e a adesão do paciente será examinada. Indivíduos com taxa de adesão <80% serão retirados do estudo pelo PI e outro paciente será recrutado para substituí-lo

MATERIAL E MÉTODOS Triagem: Durante esta visita, um histórico médico completo e um exame físico serão realizados. O sangue será coletado para química geral, perfil lipídico, hemograma completo (CBC) e testes de função da tireoide (TSH e T3, T4). Mais 30 ml de sangue serão colhidos e imediatamente congelados para dosagem de adipocitocinas (adiponectina, TNF-alfa, IL6, resistina, leptina e hsCRP) e extração de DNA.

OGTT: Todos os indivíduos receberão um OGTT de 75 gramas às 08:00 h após um jejum noturno de 10-12 h. As concentrações plasmáticas de glicose, insulina, peptídeo C, GLP-1, GIP, glucagon e FFA são medidas na linha de base (-15, -10 e 0 min) e a cada 30 min por 2 horas após a ingestão de glicose. A sensibilidade à insulina é calculada usando o Índice de Matsuda (MI) de sensibilidade à insulina, que concorda muito com o medido com a técnica de clamp euglicêmico de insulina. Serão medidos os seguintes índices de secreção de insulina: resposta insulínica precoce (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) e resposta total à insulina (ΔI0-120/ΔG0 -120; ΔC-Pep0-120/ΔG0-120; ΔISR0-120/ΔG0-120), onde ISR = taxa de secreção de insulina calculada pela deconvolução do peptídeo C no plasma. A função das células beta é avaliada usando o índice de secreção de insulina/resistência à insulina (disposição) e é calculada como (Índice ΔI/ΔG x Matsuda; ΔISR/ΔG x Índice Matsuda).

A função das células beta durante o OGTT também será avaliada usando o modelo de Mari-Ferrannini. Este modelo expressa a secreção de insulina (em pmol min-1m-2) como a soma de dois componentes: (i) sensibilidade à glicose da célula beta que representa a dependência da secreção de insulina da concentração plasmática de glicose em qualquer momento durante o OGTT; (ii) sensibilidade da taxa que representa a dependência da secreção de insulina da taxa de variação da glicose plasmática. A curva dose-resposta ISR-glicose plasmática é modulada por um fator de potencialização que engloba vários mecanismos de potencialização (exposição prolongada a hiperglicemia, substratos não glicosados, hormônios gastrointestinais, modulação neural, alterações moleculares/bioquímicas/enzimáticas dependentes do tempo dentro da célula beta ). Em indivíduos normais, o fator de potencialização geralmente aumenta desde o início até o final do OGTT.

Durante o OGTT, 20 ml de sangue serão coletados para extrair o DNA e a análise de associação ampla do genoma será realizada para identificar marcadores genéticos associados à função das células beta.