Związek między poprawą wydzielania insuliny a spadkiem HbA1c w terapii RZS GLP-1 u pacjentów z T2DM

Projekt badania: Kwalifikujący się uczestnicy otrzymają: (1) wywiad lekarski i badanie fizykalne, (2) pomiary chemii ogólnej, CBC, HbA1c, TSH oraz (3) 75 gramów OGTT.

Po ukończeniu OGTT osoby zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej przez 6 miesięcy, w sposób otwarty: (1) cotygodniowy eksenatyd (bydureon) 2 mg na tydzień (n=105); (2) liraglutyd 1,8 mg na dobę (n=105); lub (3) dulaglutyd 1,5 mg na tydzień (n=105).

Liraglutyd zostanie rozpoczęty w dawce 0,6 mg/dobę, a dulaglutyd w dawce 0,75 mg/tydzień, a dawka zostanie zwiększona do maksymalnej tolerowanej dawki zgodnie z odpowiedzią pacjenta.

W okresie leczenia pacjenci będą zgłaszać się na wizyty kontrolne co miesiąc. Na każdej wizycie zostanie przeprowadzony wywiad lekarski, badanie fizykalne. Zostanie zmierzona masa ciała, ciśnienie krwi, FPG, insulina, peptyd C, glukagon i HbA1c. Pod koniec 6-miesięcznego okresu leczenia zostanie powtórzony OGTT.

Pacjent zostanie poproszony o przyniesienie urządzenia do iniekcji na każdą comiesięczną wizytę kontrolną, a przestrzeganie zaleceń przez pacjenta będzie badane. Pacjenci ze wskaźnikiem zgodności <80% zostaną odrzuceni z badania przez PI, a inny pacjent zostanie zrekrutowany, aby go zastąpić

MATERIAŁ I METODY Badanie przesiewowe: Podczas tej wizyty zostanie przeprowadzony pełny wywiad lekarski oraz badanie fizykalne. Krew zostanie pobrana do ogólnych badań chemicznych, profilu lipidowego, pełnej morfologii krwi (CBC) i testów czynności tarczycy (TSH i T3, T4). Zostanie pobrane dodatkowe 30 ml krwi i natychmiast zamrożone w celu oznaczenia adipocytokin (adiponektyny, TNF-alfa, IL6, rezystyny, leptyny i hsCRP) oraz ekstrakcji DNA.

OGTT: Wszyscy badani otrzymają 75 gramów OGTT o godzinie 08:00 po 10-12 godzinach nocnego postu. Stężenia glukozy, insuliny, peptydu C, GLP-1, GIP, glukagonu i FFA w osoczu są mierzone na linii podstawowej (-15, -10 i 0 min) oraz co 30 min przez 2 godziny po spożyciu glukozy. Wrażliwość na insulinę oblicza się za pomocą indeksu Matsudy (MI) wrażliwości na insulinę, który jest ściśle zgodny z wartością mierzoną techniką euglikemicznego zacisku insuliny. Zmierzone zostaną następujące wskaźniki wydzielania insuliny: wczesna odpowiedź insulinowa (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) oraz całkowita odpowiedź insulinowa (ΔI0-120/ΔG0 -120; ΔC-Pep0-120/ΔG0-120; ΔISR0-120/ΔG0-120), gdzie ISR = szybkość wydzielania insuliny obliczona na podstawie dekonwolucji peptydu C w osoczu. Czynność komórek beta ocenia się za pomocą wskaźnika (dyspozycji) wydzielania insuliny/insulinooporności i oblicza się ją jako (ΔI/ΔG x wskaźnik Matsudy; ΔISR/ΔG x wskaźnik Matsudy).

Funkcja komórek beta podczas OGTT również zostanie oceniona przy użyciu modelu Mari-Ferranniniego. Model ten wyraża wydzielanie insuliny (w pmol min-1m-2) jako sumę dwóch składników: (i) wrażliwość komórek beta na glukozę, która reprezentuje zależność wydzielania insuliny od stężenia glukozy w osoczu w dowolnym punkcie czasowym podczas OGTT; (ii) czułość szybkości, która reprezentuje zależność wydzielania insuliny od szybkości zmian stężenia glukozy w osoczu. Krzywa odpowiedzi na dawkę glukozy w osoczu ISR jest modulowana przez czynnik wzmacniający, który obejmuje kilka mechanizmów wzmacniających (przedłużona ekspozycja na hiperglikemię, substraty inne niż glukoza, hormony żołądkowo-jelitowe, modulacja neuronalna, zależne od czasu zmiany molekularne/biochemiczne/enzymatyczne w komórkach beta ). U zdrowych osób czynnik wzmocnienia zwykle wzrasta od wartości początkowej do końca OGTT.

Podczas OGTT zostanie pobrane 20 ml krwi w celu ekstrakcji DNA i przeprowadzona zostanie analiza asocjacyjna całego genomu w celu zidentyfikowania markerów genetycznych związanych z funkcją komórek beta.