Insuliinierityksen paranemisen ja HbA1c:n laskun välinen suhde GLP-1 RA -hoidossa T2DM-potilailla
GLP-1-reseptoriagonistit (GLP-1 RA) on ryhmä diabeteslääkkeitä, jotka ovat erittäin tehokkaita alentamaan plasman glukoosipitoisuutta T2DM-potilailla. Tällä hetkellä on olemassa useita T2DM:n hoitoon hyväksyttyjä aineita, jotka luokitellaan kahteen ryhmään: (1) lyhytvaikutteinen GLP-1 RA ja sisältää eksenatidin BID ja leksisenatidin, ja (2) pitkävaikutteiset aineet, joita annetaan kerran päivässä tai viikoittain injektiona ja sisältävät liraglutidin, semaglutidin, dulaglutidin ja budyreonin. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkävaikutteinen GLP-1 RA (esim. liraglutidi, bydureoni ja dulaglutidi) vähentävät HbA1c:tä noin 1,5 %, mikä oli merkittävästi suurempi kuin muiden diabeteslääkkeiden luokkien (esim. DPP4-estäjät ja SGLT2-estäjät). Tämän lääkeluokan jäsenillä on useita metabolisia vaikutuksia T2DM:ssä. Ne tehostavat insuliinin stimuloimaa insuliinin eritystä beetasoluista, estävät glukagonin eritystä alfasoluista ja estävät ruokahalua ja edistävät painonpudotusta. Yhdessä nämä GLP-1 RA:n metaboliset vaikutukset myötävaikuttavat glukoosiaineenvaihdunnan paranemiseen ja HbA1c:n laskuun.
Vaikka GLP-1 RA aiheuttaa voimakkaan keskimääräisen HbA1c:n laskun (~ 1,5 %), HbA1c:n laskun suuruus vaihtelee yksittäisillä potilailla huomattavasti. Kliiniset tutkimukset osoittivat, että noin kolmannes T2DM-potilaista, jotka saavat GLP-1 RA:ta, kokee HbA1c:n pienenemisen erittäin vaatimattoman tai ei ollenkaan, kun taas toisella kolmanneksella potilaista HbA1c-arvo laskee voimakkaasti. Syytä tähän suureen vaihteluun yksittäisessä vasteessa GLP-1 RA:lle ei tunneta. Tutkimukset, joissa yritettiin tunnistaa mahdollisia kliinisiä ennustajia, jotka erottavat toisistaan "hyvän vasteen" ja "heikosti reagoineet", eivät ole onnistuneet tunnistamaan kliinisiä parametreja, jotka voisivat ennustaa GLP-1 RA:n aiheuttaman HbA1c:n laskun suuruuden T2DM-potilailla.
Koska beetasolutoiminnalla on keskeinen rooli plasman glukoosipitoisuuden säätelyssä, tutkimuksen tutkijat olettavat, että beetasolujen vaihteleva vaste GLP-1 RA:n vaikutukselle on pääasiallinen tekijä, joka on vastuussa GLP:n aiheuttamasta HbA1c:n laskun suuresta vaihtelusta. -1 RA. Tämän tutkimuksen tavoitteena on testata tätä hypoteesia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimussuunnitelma: Tukikelpoiset koehenkilöt saavat seuraavat: (1) sairaushistoria ja fyysinen tutkimus, (2) yleiskemian mittaus, CBC, HbA1c, TSH ja (3) 75 grammaa OGTT.
OGTT:n päätyttyä koehenkilöt satunnaistetaan saamaan 6 kuukauden ajan avoimella tavalla: (1) viikoittainen eksenatidi (bydureon) 2 mg viikossa (n = 105); (2) liraglutidi 1,8 mg päivässä (n = 105); tai (3) dulaglutidi 1,5 mg viikossa (n = 105).
Liraglutidi aloitetaan annoksella 0,6 mg/vrk ja dulaglutidi aloitetaan annoksella 0,75 mg/viikko ja annosta nostetaan maksimaaliseen siedettyyn annokseen potilaan vasteen mukaan.
Hoitojakson aikana koehenkilöt nähdään kuukausittain seurantakäynneillä. Jokainen käynti, sairaushistoria, fyysinen tarkastus suoritetaan. Ruumiinpaino, verenpaine, FPG, insuliini, C-peptidi, glukagoni ja HbA1c mitataan. Kuuden kuukauden hoitojakson lopussa OGTT toistetaan.
Potilasta pyydetään tuomaan injektiolaite jokaisella kuukausittaisella seurantakäynnillä, ja potilaan hoitomyöntyvyyttä tutkitaan. Potilaat, joiden hoitomyöntyvyysaste on alle 80 %, PI jättää pois tutkimuksesta ja hänen tilalleen valitaan toinen potilas.
MATERIAALIT JA MENETELMÄT Seulonta: Tämän vierailun aikana suoritetaan täydellinen sairaushistoria ja fyysinen koe. Veristä otetaan yleiset kemiat, lipidiprofiili, täydellinen verenkuva (CBC) ja kilpirauhasen toimintakokeet (TSH ja T3, T4). Ylimääräinen 30 ml verta otetaan ja jäädytetään välittömästi adiposytokiinien (adiponektiini, TNF-alfa, IL6, resistiini, leptiini ja hsCRP) mittaamista ja DNA:n uuttamista varten.
OGTT: Kaikki koehenkilöt saavat 75 gramman OGTT:n klo 8.00 10–12 tunnin yön yli paaston jälkeen. Plasman glukoosi-, insuliini-, C-peptidi-, GLP-1-, GIP-, glukagoni- ja FFA-pitoisuudet mitataan lähtötasolla (-15, -10 ja 0 min) ja 30 minuutin välein 2 tunnin ajan glukoosin nauttimisen jälkeen. Insuliiniherkkyys lasketaan käyttämällä insuliiniherkkyyden Matsuda-indeksiä (MI), joka on läheisesti yhtäpitävä euglykeemisellä insuliinipuristintekniikalla mitatun kanssa. Seuraavat insuliinierityksen indeksit mitataan: varhainen insuliinivaste (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) ja kokonaisinsuliinivaste (ΔI0-120/ΔG0). -120; ΔC-Pep0-120/ΔG0-120; ΔISRO-120/ΔG0-120), jossa ISR = insuliinin erittymisnopeus laskettuna plasman C-peptidin dekonvoluutiolla. Beetasolujen toiminta arvioidaan käyttämällä insuliinin eritys/insuliiniresistenssi (dispositio) -indeksiä ja lasketaan seuraavasti (AI/AG x Matsuda-indeksi; AISR/AG x Matsuda-indeksi).
Beetasolujen toimintaa OGTT:n aikana arvioidaan myös käyttämällä Mari-Ferrannini-mallia. Tämä malli ilmaisee insuliinin erityksen (pmol min-1m-2) kahden komponentin summana: (i) beetasolujen glukoosiherkkyys, joka edustaa insuliinin erityksen riippuvuutta plasman glukoosipitoisuudesta missä tahansa OGTT:n ajankohdassa; (ii) nopeusherkkyys, joka edustaa insuliinin erityksen riippuvuutta plasman glukoosin muutosnopeudesta. ISR-plasman glukoosiannos-vastekäyrää moduloi potentioimistekijä, joka kattaa useita tehostavia mekanismeja (pitkäaikainen altistuminen hyperglykemialle, ei-glukoosisubstraatit, maha-suolikanavan hormonit, hermomodulaatio, ajasta riippuvat molekyyli-/biokemialliset/entsymaattiset muutokset beetasolussa ). Normaaleilla yksilöillä potentioimistekijä tyypillisesti kasvaa lähtötasosta OGTT:n loppuun.
OGTT:n aikana otetaan 20 ml verta DNA:n erottamiseksi ja genominlaajuinen assosiaatioanalyysi tehdään beetasolujen toimintaan liittyvien geneettisten merkkiaineiden tunnistamiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Ebaa AlOzairi, Md, PhD
- Puhelinnumero: 3111 +965 22242999
- Sähköposti: ebaa.alozairi@dasmaninstitute.org
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Smitha Abraham
- Puhelinnumero: +965 22260005
- Sähköposti: smitha.abraham@dasmaninstitute.org
Opiskelupaikat
-
-
-
Kuwait, Kuwait, 15462
- Rekrytointi
- Dasman Diabetes Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä 21-75 vuotta
- BMI = 18-45 kg/m2
- HbA1c >7,0 % ja <14,0 %
- Potilaiden on saatava stabiilia antihyperglykeemistä hoitoa 3 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista.
- Hyvä yleisterveys fyysisen tutkimuksen, sairaushistorian, verikemian, CBC:n, TSH:n, T4:n ja lipidiprofiilin perusteella.
- Vakaa ruumiinpaino (± 3 paunaa) kolmen edellisen kuukauden aikana
- Älä osallistu liian raskaaseen harjoitusohjelmaan.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka saavat hoitoa GLP-1 RA:lla tai jotka ovat saaneet viimeisen 3 kuukauden aikana. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet GLP-1-hoitoa > 3 kuukautta ennen tutkimusta, voivat osallistua, jos heidän painonsa on palannut hoitoa edeltävälle tasolle.
- Koehenkilöt, jotka saivat DPP4-estäjiä tai jotka saivat DPP4-inhibiittoria kolmen kuukauden aikana ennen tutkimusta. DPP4-estäjillä, jotka ovat kiinnostuneita hoidon vaihtamisesta GLP-1 RA:han, on oltava 3 kuukauden poistumisjakso.
- Hematokriitti < 32,0
- kilpirauhassyöpä tai haimatulehdus,
- kreatiniini > 1,5 mg/dl,
- pahanlaatuinen sairaus,
- Raskaus.
- Sydämen vajaatoiminta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 1
Hoito GLP-1 RA:lla
|
Tutkimuksen päätavoitteena on selvittää glukoosi-stimuloidun insuliinierityksen lisääntymisen ja GLP-1 RA-hoidon aiheuttaman HbA1c-arvon laskun välinen suhde huonosti hallinnassa olevilla T2DM-potilailla.
Tunnistamme myös beetasolutoiminnan lisääntymisen leikkauspisteen, joka tuottaa kliinisesti merkittävän HbA1c:n laskun.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
HbA1c
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
HbA1c:n muutos lähtötasosta 6 kuukauteen
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Beetasolujen toiminta
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Muutos beetasolujen toiminnassa mitattuna ∆C-Pep/(∆G/IR) ja glukoosiherkkyys OGTT:n aikana
|
6 kuukautta
|
|
Painonpudotus
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Ruumiinpainon muutos lähtötasosta 6 kuukauteen
|
6 kuukautta
|
|
Paastoplasma glukagoni
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
FPG:n muutos lähtötasosta 6 kuukauteen
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Ebaa AlOzairi, MD, PhD, Dasman Diabetes Institute
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- RA HM-2019-004
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .