Relatie tussen verbetering van insulinesecretie en afname van HbA1c bij GLP-1 RA-therapie bij T2DM-patiënten

Studieopzet: In aanmerking komende proefpersonen ontvangen het volgende: (1) medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, (2) meting van algemene chemie, CBC, HbA1c, TSH en (3) 75 gram OGTT.

Na voltooiing van de OGTT worden de proefpersonen gerandomiseerd om gedurende 6 maanden op een open-label manier te ontvangen: (1) wekelijkse exenatide (bydureon) 2 mg per week (n=105); (2) liraglutide 1,8 mg per dag (n=105); of (3) dulaglutide 1,5 mg per week (n=105).

Liraglutide zal worden gestart met 0,6 mg/dag en dulaglutide zal worden gestart met 0,75 mg/week en de dosis zal worden verhoogd tot de maximaal getolereerde dosis in overeenstemming met de respons van de patiënt.

Tijdens de behandelingsperiode zullen de proefpersonen maandelijks worden gezien voor vervolgbezoeken. Elk bezoek, medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd. Lichaamsgewicht, bloeddruk, FPG, insuline, C-peptide, glucagon en HbA1c worden gemeten. Aan het einde van de behandelperiode van 6 maanden wordt de OGTT herhaald.

De patiënt zal worden gevraagd om het injectieapparaat bij elk maandelijks vervolgbezoek mee te nemen en de therapietrouw van de patiënt zal worden onderzocht. Proefpersonen met een nalevingspercentage <80% worden door de PI uit het onderzoek verwijderd en er wordt een andere patiënt aangeworven om hem te vervangen

MATERIAAL EN METHODEN Screening: Tijdens dit bezoek zal een volledige medische anamnese en lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd. Er wordt bloed afgenomen voor algemene chemie, lipidenprofiel, volledig bloedbeeld (CBC) en schildklierfunctietesten (TSH en T3, T4). Er wordt nog eens 30 ml bloed afgenomen en onmiddellijk ingevroren voor de meting van adipocytokines (adiponectine, TNF-alfa, IL6, resistine, leptine en hsCRP) en DNA-extractie.

OGTT: Alle proefpersonen krijgen om 08.00 uur een OGTT van 75 gram na een nacht vasten van 10-12 uur. Plasmaglucose-, insuline-, C-peptide-, GLP-1-, GIP-, glucagon- en FFA-concentraties worden gemeten bij aanvang (-15, -10 en 0 min) en elke 30 min gedurende 2 uur na inname van glucose. De insulinegevoeligheid wordt berekend met behulp van de Matsuda-index (MI) van de insulinegevoeligheid, die nauw overeenkomt met die gemeten met de euglycemische insulineklemtechniek. De volgende indices van insulinesecretie worden gemeten: vroege insulinerespons (ΔI0-30/AG0-30; ΔC-Pep0-30/AG0-30; ΔISR0-30/AG0-30) en totale insulinerespons (ΔI0-120/AG0 -120; ΔC-Pep0-120/AG0-120; ΔISR0-120/AG0-120), waarbij ISR = insulinesecretiesnelheid berekend door plasma C-peptide deconvolutie. De bètacelfunctie wordt beoordeeld met behulp van de insulinesecretie/insulineresistentie (dispositie)-index en wordt berekend als (ΔI/AG x Matsuda-index; ΔISR/AG x Matsuda-index).

Beta-celfunctie tijdens de OGTT zal ook worden beoordeeld met behulp van het Mari-Ferrannini-model. Dit model drukt de insulinesecretie (in pmol min-1m-2) uit als de som van twee componenten: (i) bètacelglucosegevoeligheid die de afhankelijkheid van insulinesecretie van de plasmaglucoseconcentratie op elk tijdstip tijdens de OGTT weergeeft; (ii) snelheidsgevoeligheid die de afhankelijkheid vertegenwoordigt van insulinesecretie van de veranderingssnelheid van plasmaglucose. De dosis-responscurve van ISR-plasmaglucose wordt gemoduleerd door een potentiëringsfactor die verschillende versterkende mechanismen omvat (langdurige blootstelling aan hyperglycemie, niet-glucosesubstraten, gastro-intestinale hormonen, neurale modulatie, tijdsafhankelijke moleculaire/biochemische/enzymatische veranderingen in de bètacel). ). Bij normale personen neemt de potentiëringsfactor doorgaans toe vanaf de basislijn tot het einde van de OGTT.

Tijdens de OGTT wordt 20 ml bloed afgenomen om DNA te extraheren en wordt genoombrede associatieanalyse uitgevoerd om genetische markers te identificeren die geassocieerd zijn met bètacelfunctie.