Relazione tra miglioramento della secrezione di insulina e diminuzione dell'HbA1c nella terapia con GLP-1 RA nei pazienti con diabete di tipo 2

Disegno dello studio: i soggetti idonei riceveranno quanto segue: (1) anamnesi ed esame fisico, (2) misurazione della chimica generale, emocromo, HbA1c, TSH e (3) OGTT da 75 grammi.

Dopo aver completato l'OGTT, i soggetti saranno randomizzati a ricevere per 6 mesi, in modalità open label: (1) exenatide settimanale (bydureon) 2 mg a settimana (n=105); (2) liraglutide 1,8 mg al giorno (n=105); o (3) dulaglutide 1,5 mg a settimana (n=105).

Liraglutide inizierà con 0,6 mg/die e dulaglutide con 0,75 mg/settimana e la dose sarà aumentata alla dose massima tollerata in base alla risposta del paziente.

Durante il periodo di trattamento, i soggetti saranno visitati mensilmente per le visite di follow-up. Ogni visita, anamnesi, esame fisico verranno eseguiti. Saranno misurati peso corporeo, pressione sanguigna, FPG, insulina, peptide C, glucagone e HbA1c. Al termine del periodo di trattamento di 6 mesi, l'OGTT verrà ripetuto.

Al paziente verrà chiesto di portare il dispositivo di iniezione ad ogni visita mensile di follow-up e verrà esaminata la compliance del paziente. I soggetti con tasso di compliance <80% verranno abbandonati dallo studio dal PI e un altro paziente verrà reclutato per sostituirlo

MATERIALE E METODI Screening: durante questa visita verranno eseguiti un'anamnesi completa e un esame fisico. Il sangue verrà prelevato per esami chimici generali, profilo lipidico, emocromo completo (CBC) e test di funzionalità tiroidea (TSH e T3, T4). Verranno prelevati altri 30 ml di sangue e immediatamente congelati per la misurazione delle adipocitochine (adiponectina, TNF-alfa, IL6, resistina, leptina e hsCRP) e l'estrazione del DNA.

OGTT: tutti i soggetti riceveranno un OGTT da 75 grammi alle 08:00 dopo un digiuno notturno di 10-12 ore. Le concentrazioni plasmatiche di glucosio, insulina, C-peptide, GLP-1, GIP, glucagone e FFA sono misurate al basale (-15, -10 e 0 min) e ogni 30 min per 2 ore dopo l'ingestione di glucosio. La sensibilità all'insulina viene calcolata utilizzando l'Indice Matsuda (MI) della sensibilità all'insulina, che concorda strettamente con quello misurato con la tecnica del morsetto insulinico euglicemico. Verranno misurati i seguenti indici di secrezione insulinica: risposta insulinica precoce (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) e risposta insulinica totale (ΔI0-120/ΔG0 -120; ΔC-Pep0-120/ΔG0-120; ΔISR0-120/ΔG0-120), dove ISR = velocità di secrezione di insulina calcolata dalla deconvoluzione plasmatica del peptide C. La funzione delle cellule beta viene valutata utilizzando l'indice di secrezione di insulina/insulino-resistenza (disposizione) ed è calcolata come (ΔI/ΔG x indice Matsuda; ΔISR/ΔG x indice Matsuda).

Anche la funzione delle cellule beta durante l'OGTT sarà valutata utilizzando il modello Mari-Ferrannini. Questo modello esprime la secrezione di insulina (in pmol min-1m-2) come somma di due componenti: (i) sensibilità al glucosio delle cellule beta che rappresenta la dipendenza della secrezione di insulina dalla concentrazione di glucosio plasmatico in qualsiasi momento durante l'OGTT; (ii) sensibilità alla velocità che rappresenta la dipendenza della secrezione di insulina dalla velocità di variazione del glucosio plasmatico. La curva dose-risposta ISR-glucosio plasmatico è modulata da un fattore di potenziamento che comprende diversi meccanismi di potenziamento (esposizione prolungata all'iperglicemia, substrati diversi dal glucosio, ormoni gastrointestinali, modulazione neurale, cambiamenti molecolari/biochimici/enzimatici dipendenti dal tempo all'interno della cellula beta ). Negli individui normali, il fattore di potenziamento tipicamente aumenta dal basale alla fine dell'OGTT.

Durante l'OGTT, verranno prelevati 20 ml di sangue per estrarre il DNA e verrà eseguita un'analisi di associazione genomica per identificare i marcatori genetici associati alla funzione delle cellule beta.