T2DM 患者 GLP-1 RA 治疗中胰岛素分泌改善与 HbA1c 降低之间的关系

研究设计：符合条件的受试者将接受以下内容：(1) 病史和体格检查，(2) 一般化学、CBC、HbA1c、TSH 的测量，以及 (3) 75 克 OGTT。

完成 OGTT 后，受​​试者将随机接受为期 6 个月的开放标签方式：(1) 每周 2 mg 艾塞那肽（bydureon）（n=105）； (2) 利拉鲁肽 1.8 mg/d (n=105)；或 (3) dulaglutide 每周 1.5 mg (n=105)。

利拉鲁肽的起始剂量为 0.6 毫克/天，度拉鲁肽的起始剂量为 0.75 毫克/周，剂量将根据患者反应增加至最大耐受剂量。

在治疗期间，将每月对受试者进行随访以进行随访。 每次就诊、病史、体格检查都会进行。 将测量体重、血压、FPG、胰岛素、C 肽、胰高血糖素和 HbA1c。 在 6 个月的治疗期结束时，将重复 OGTT。

每月复诊时要求患者携带注射装置，并检查患者的依从性。 依从率<80% 的受试者将被 PI 退出研究，并招募其他患者代替他

材料和方法 筛选：在这次访问期间，将进行完整的病史和身体检查。 将抽血进行一般化学、血脂分析、全血细胞计数 (CBC) 和甲状腺功能测试（TSH 和 T3、T4）。 将抽取额外的 30 毫升血液并立即冷冻，用于测量脂肪细胞因子（脂联素、TNF-α、IL6、抵抗素、瘦素和 hsCRP）和 DNA 提取。

OGTT：在 10-12 小时过夜禁食后，所有受试者将在 0800 时接受 75 克 OGTT。 血浆葡萄糖、胰岛素、C 肽、GLP-1、GIP、胰高血糖素和 FFA 浓度在基线（-15、-10 和 0 分钟）和葡萄糖摄入后 2 小时内每 30 分钟测量一次。 胰岛素敏感性是使用胰岛素敏感性松田指数 (MI) 计算的，该指数与使用血糖正常的胰岛素钳夹技术测量的指数非常吻合。 将测量以下胰岛素分泌指标：早期胰岛素反应（ΔI0-30/ΔG0-30；ΔC-Pep0-30/ΔG0-30；ΔISR0-30/ΔG0-30）和总胰岛素反应（ΔI0-120/ΔG0 -120；ΔC-Pep0-120/ΔG0-120；ΔISR0-120/ΔG0-120)，其中 ISR = 通过血浆 C 肽解卷积计算的胰岛素分泌率。 β 细胞功能使用胰岛素分泌/胰岛素抵抗（处置）指数进行评估，并计算为（ΔI/ΔG x Matsuda 指数；ΔISR/ΔG x Matsuda 指数）。

OGTT 期间的 β 细胞功能也将使用 Mari-Ferrannini 模型进行评估。 该模型将胰岛素分泌（以 pmol min-1m-2 为单位）表示为两个组成部分的总和：(i) β 细胞葡萄糖敏感性，表示 OGTT 期间任何时间点胰岛素分泌对血浆葡萄糖浓度的依赖性； (ii) 速率敏感性，表示胰岛素分泌对血浆葡萄糖变化速率的依赖性。 ISR-血浆葡萄糖剂量反应曲线由增强因子调节，该增强因子包含多种增强机制（长时间暴露于高血糖、非葡萄糖底物、胃肠道激素、神经调节、β 细胞内的时间依赖性分子/生化/酶促变化） ). 在正常个体中，增强因子通常从基线增加到 OGTT 结束。

在 OGTT 期间，将抽取 20 毫升血液以提取 DNA，并进行全基因组关联分析，以确定与 β 细胞功能相关的遗传标记。