Forholdet mellem forbedring af insulinsekretion og fald i HbA1c i GLP-1 RA-terapi hos T2DM-patienter

Studiedesign: Kvalificerede forsøgspersoner vil modtage følgende: (1) sygehistorie og fysisk undersøgelse, (2) Måling af generel kemi, CBC, HbA1c, TSH og (3) 75 gram OGTT.

Efter at have afsluttet OGTT, vil forsøgspersoner blive randomiseret til at modtage i 6 måneder på en åben etiket måde: (1) ugentlig exenatid (bydureon) 2 mg pr. uge (n=105); (2) liraglutid 1,8 mg pr. dag (n=105); eller (3) dulaglutid 1,5 mg pr. uge (n=105).

Liraglutid vil blive startet med 0,6 mg/dag, og dulaglutid vil blive startet med 0,75 mg/uge, og dosis vil blive øget til den maksimalt tolererede dosis i henhold til patientens respons.

I behandlingsperioden vil forsøgspersonerne ses månedligt til opfølgende besøg. Hvert besøg, sygehistorie, fysisk undersøgelse vil blive udført. Kropsvægt, blodtryk, FPG, insulin, C-peptid, glucagon og HbA1c vil blive målt. Ved afslutningen af ​​6-måneders behandlingsperiode vil OGTT blive gentaget.

Patienten vil blive bedt om at medbringe injektionsanordningen ved hvert månedlige opfølgningsbesøg, og patientens compliance vil blive undersøgt. Forsøgspersoner med compliancerate <80 % vil blive droppet fra undersøgelsen af ​​PI, og andre patienter vil blive rekrutteret til at erstatte ham

MATERIALE OG METODER Screening: Under dette besøg vil en komplet sygehistorie og fysisk undersøgelse blive udført. Der vil blive udtaget blod for generel kemi, lipidprofil, fuldstændig blodtælling (CBC) og thyreoideafunktionstest (TSH og T3, T4). Yderligere 30 ml blod vil blive udtaget og straks frosset til måling af adipocytokiner (adiponectin, TNF-alfa, IL6, resistin, leptin og hsCRP) og DNA-ekstraktion.

OGTT: Alle forsøgspersoner vil modtage en 75 grams OGTT kl. 0800 efter en 10-12 timers faste natten over. Koncentrationer af plasmaglukose, insulin, C-peptid, GLP-1, GIP, glucagon og FFA måles ved baseline (-15, -10 og 0 minutter) og hvert 30. minut i 2 timer efter glucoseindtagelse. Insulinfølsomhed beregnes ved hjælp af Matsuda Index (MI) for insulinfølsomhed, som stemmer nøje overens med det, der måles med den euglykæmiske insulinklemmeteknik. Følgende indeks for insulinsekretion vil blive målt: tidlig insulinrespons (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) og total insulinrespons (ΔI0-120/ΔG0 -120, ΔC-Pep0-120/ΔG0-120, ΔISR0-120/ΔG0-120), hvor ISR = insulinsekretionshastighed beregnet ved plasma C-peptiddekonvolution. Beta-cellefunktion vurderes ved hjælp af insulinsekretion/insulinresistens (disposition)-indekset og beregnes som (ΔI/ΔG x Matsuda-indeks; ΔISR/ΔG x Matsuda-indeks).

Beta-cellefunktion under OGTT vil også blive vurderet ved hjælp af Mari-Ferrannini-modellen. Denne model udtrykker insulinsekretion (i pmol min-1m-2) som summen af ​​to komponenter: (i) beta-celle-glucosefølsomhed, som repræsenterer insulinsekretionens afhængighed af plasmaglucosekoncentrationen på et hvilket som helst tidspunkt under OGTT; (ii) hastighedsfølsomhed, som repræsenterer insulinsekretionens afhængighed af ændringshastigheden af ​​plasmaglucose. ISR-plasma-glucose-dosis-respons-kurven moduleres af en potenseringsfaktor, der omfatter flere forstærkende mekanismer (langvarig eksponering for hyperglykæmi, ikke-glucosesubstrater, gastrointestinale hormoner, neural modulering, tidsafhængige molekylære/biokemiske/enzymatiske ændringer i betacellen ). Hos normale individer stiger potentieringsfaktoren typisk fra baseline til slutningen af ​​OGTT.

Under OGTT vil der blive udtaget 20 ml blod for at ekstrahere DNA, og genom bred associationsanalyse vil blive udført for at identificere genetiske markører forbundet med beta-cellefunktion.