Zusammenhang zwischen der Verbesserung der Insulinsekretion und der Abnahme des HbA1c bei der GLP-1-RA-Therapie bei T2DM-Patienten
GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RA) sind eine Gruppe von Antidiabetika, die bei der Senkung der Plasmaglukosekonzentration bei T2DM-Patienten sehr wirksam sind. Gegenwärtig sind mehrere Wirkstoffe für die Behandlung von T2DM zugelassen, die in zwei Gruppen eingeteilt werden: (1) kurz wirkendes GLP-1 RA und umfassen Exenatid BID und Lexisenatid, und (2) lang wirkende Wirkstoffe, die einmal täglich oder wöchentlich als Injektion verabreicht werden umfassen Liraglutid, Semaglutid, Dulaglutid und Budyreon. Klinische Studien haben gezeigt, dass GLP-1 RA mit Langzeitwirkung (z. Liraglutid, Bydureon und Dulaglutid) bewirken eine Senkung des HbA1c-Wertes um ~1,5 %, was signifikant stärker war als die durch andere Klassen von Antidiabetika (z. DPP4-Inhibitoren und SGLT2-Inhibitoren). Mitglieder dieser Medikamentenklasse üben bei T2DM mehrere metabolische Wirkungen aus. Sie potenzieren die durch Insulin stimulierte Insulinsekretion aus den Betazellen, hemmen die Glukagonsekretion aus den Alphazellen und hemmen den Appetit und fördern die Gewichtsabnahme. Zusammen tragen diese metabolischen Wirkungen von GLP-1 RA zur Verbesserung des Glukosestoffwechsels und zur Senkung des HbA1c bei.
Obwohl GLP-1 RA eine robuste mittlere Senkung des HbA1c (~1,5 %) bewirkt, variiert das Ausmaß der Senkung des HbA1c bei den einzelnen Patienten erheblich. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei etwa einem Drittel der T2DM-Patienten, die GLP-1 RA erhalten, eine sehr geringe bis keine Abnahme des HbA1c auftritt, während bei einem weiteren Drittel der Patienten eine starke Abnahme des HbA1c auftritt. der Grund für diese große Variabilität in der individuellen Reaktion auf GLP-1 RA ist unbekannt. Studien, die versuchten, mögliche klinische Prädiktoren zu identifizieren, die zwischen „guten Respondern“ und „schlechten Respondern“ unterscheiden, konnten keinen klinischen Parameter identifizieren, der das Ausmaß der Abnahme des HbA1c durch GLP-1 RA bei T2DM-Patienten vorhersagen kann.
Aufgrund der zentralen Rolle der Funktion der Betazellen bei der Regulierung der Plasmaglukosekonzentration stellen die Forscher der Studie die Hypothese auf, dass der unterschiedliche Grad der Reaktion der Betazellen auf die Wirkung von GLP-1 RA der Hauptfaktor ist, der für die große Variabilität der Senkung des HbA1c durch GLP verantwortlich ist -1 RA. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, diese Hypothese zu überprüfen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studiendesign: Berechtigte Probanden erhalten Folgendes: (1) Anamnese und körperliche Untersuchung, (2) Messung der allgemeinen Chemie, CBC, HbA1c, TSH und (3) 75 Gramm OGTT.
Nach Abschluss des OGTT werden die Probanden randomisiert und erhalten für 6 Monate offen: (1) wöchentlich Exenatid (Bydureon) 2 mg pro Woche (n = 105); (2) Liraglutid 1,8 mg pro Tag (n = 105); oder (3) Dulaglutid 1,5 mg pro Woche (n = 105).
Liraglutid wird mit 0,6 mg/Tag und Dulaglutid mit 0,75 mg/Woche begonnen und die Dosis wird entsprechend dem Ansprechen des Patienten auf die maximal tolerierte Dosis erhöht.
Während des Behandlungszeitraums werden die Probanden monatlich für Nachsorgeuntersuchungen untersucht. Bei jedem Besuch werden Anamnese und körperliche Untersuchung durchgeführt. Körpergewicht, Blutdruck, FPG, Insulin, C-Peptid, Glukagon und HbA1c werden gemessen. Am Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums wird der oGTT wiederholt.
Der Patient wird gebeten, das Injektionsgerät bei jedem monatlichen Nachsorgebesuch mitzubringen, und die Compliance des Patienten wird überprüft. Probanden mit einer Compliance-Rate von < 80 % werden vom PI aus der Studie genommen und andere Patienten werden rekrutiert, um ihn zu ersetzen
MATERIAL UND METHODEN Screening: Während dieses Besuchs werden eine vollständige Anamnese und eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Blut wird für allgemeine Chemie, Lipidprofil, vollständiges Blutbild (CBC) und Schilddrüsenfunktionstests (TSH und T3, T4) entnommen. Weitere 30 ml Blut werden entnommen und sofort für die Messung von Adipozytokinen (Adiponectin, TNF-alpha, IL6, Resistin, Leptin und hsCRP) und DNA-Extraktion eingefroren.
OGTT: Alle Probanden erhalten um 08:00 Uhr nach 10-12-stündigem Fasten über Nacht einen 75-Gramm-OGTT. Plasmaglukose-, Insulin-, C-Peptid-, GLP-1-, GIP-, Glukagon- und FFA-Konzentrationen werden zu Beginn (-15, -10 und 0 min) und alle 30 min für 2 Stunden nach der Glukoseinnahme gemessen. Die Insulinsensitivität wird unter Verwendung des Matsuda-Index (MI) der Insulinsensitivität berechnet, der eng mit dem übereinstimmt, der mit der euglykämischen Insulin-Clamp-Technik gemessen wurde. Die folgenden Indizes der Insulinsekretion werden gemessen: frühe Insulinreaktion (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) und Gesamtinsulinreaktion (ΔI0-120/ΔG0). -120; ΔC-Pep0-120/ΔG0-120; ΔISR0-120/ΔG0-120), wobei ISR = Insulinsekretionsrate, berechnet durch Plasma-C-Peptid-Entfaltung. Die Beta-Zellfunktion wird anhand des Insulinsekretions-/Insulinresistenzindex (Disposition) bewertet und berechnet als (ΔI/ΔG x Matsuda-Index; ΔISR/ΔG x Matsuda-Index).
Die Beta-Zellfunktion während des OGTT wird auch unter Verwendung des Mari-Ferrannini-Modells bewertet. Dieses Modell drückt die Insulinsekretion (in pmol min-1m-2) als die Summe zweier Komponenten aus: (i) Glukoseempfindlichkeit der Betazellen, die die Abhängigkeit der Insulinsekretion von der Plasmaglukosekonzentration zu jedem Zeitpunkt während des OGTT darstellt; (ii) Geschwindigkeitsempfindlichkeit, die die Abhängigkeit der Insulinsekretion von der Änderungsgeschwindigkeit der Plasmaglukose darstellt. Die ISR-Plasma-Glucose-Dosis-Wirkungs-Kurve wird durch einen Potenzierungsfaktor moduliert, der mehrere Potenzierungsmechanismen umfasst (längere Exposition gegenüber Hyperglykämie, Nicht-Glucose-Substrate, Magen-Darm-Hormone, neurale Modulation, zeitabhängige molekulare/biochemische/enzymatische Veränderungen innerhalb der Beta-Zelle ). Bei normalen Personen steigt der Potenzierungsfaktor typischerweise von der Grundlinie bis zum Ende des OGTT an.
Während des OGTT werden 20 ml Blut entnommen, um DNA zu extrahieren, und es wird eine genomweite Assoziationsanalyse durchgeführt, um genetische Marker zu identifizieren, die mit der Beta-Zellfunktion assoziiert sind.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Ebaa AlOzairi, Md, PhD
- Telefonnummer: 3111 +965 22242999
- E-Mail: ebaa.alozairi@dasmaninstitute.org
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Smitha Abraham
- Telefonnummer: +965 22260005
- E-Mail: smitha.abraham@dasmaninstitute.org
Studienorte
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Kuwait, Kuwait, 15462
- Rekrutierung
- Dasman Diabetes Institute
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter 21-75 Jahre
- BMI=18-45 kg/m2
- HbA1c >7,% und <14,0%
- Die Probanden müssen in den 3 Monaten vor der Einschreibung eine stabile antihyperglykämische Therapie erhalten.
- Gute allgemeine Gesundheit, bestimmt durch körperliche Untersuchung, Anamnese, Blutchemie, CBC, TSH, T4, Lipidprofil.
- Stabiles Körpergewicht (± 3 lbs) in den letzten drei Monaten
- Nehmen Sie nicht an einem übermäßig schweren Trainingsprogramm teil.
Ausschlusskriterien:
- Probanden, die eine Therapie mit GLP-1 RA erhalten oder in den letzten 3 Monaten erhalten haben. Probanden, die > 3 Monate vor der Studie eine GLP-1-Therapie erhalten haben, sind zur Teilnahme berechtigt, wenn ihr Körpergewicht auf das Niveau vor der Behandlung zurückgekehrt ist.
- Probanden, die DPP4-Inhibitoren erhielten oder die in den 3 Monaten vor der Studie einen DPP4-Inhibitor erhielten. Patienten mit DPP4-Inhibitoren, die an einer Umstellung der Therapie auf GLP-1 RA interessiert sind, müssen eine Auswaschphase von 3 Monaten haben.
- Hämatokrit < 32,0
- Vorgeschichte von Schilddrüsenkrebs oder Pankreatitis,
- Kreatinin > 1,5 mg/dl,
- Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen,
- Schwangerschaft.
- Herzinsuffizienz
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Arm 1
Behandlung mit GLP-1 RA
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Das Hauptziel der Studie ist die Bestimmung des Zusammenhangs zwischen dem Anstieg der durch Glukose stimulierten Insulinsekretion und dem Abfall des HbA1c, der durch die GLP-1-RA-Therapie bei schlecht eingestellten T2DM-Patienten verursacht wird.
Wir werden auch einen Schnittpunkt einer Zunahme der Betazellfunktion identifizieren, der eine klinisch bedeutsame Abnahme des HbA1c bewirkt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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HbA1c
Zeitfenster: 6 Monate
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Veränderung des HbA1c vom Ausgangswert bis 6 Monate
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6 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Beta-Zell-Funktion
Zeitfenster: 6 Monate
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Änderung der Beta-Zellfunktion, gemessen als ∆C-Pep/(∆G/IR) und Glukosesensitivität während des oGTT
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6 Monate
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Gewichtsverlust
Zeitfenster: 6 Monate
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Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis 6 Monate
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6 Monate
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Nüchternes Plasma-Glukagon
Zeitfenster: 6 Monate
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Änderung der FPG von der Grundlinie auf 6 Monate
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6 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Ebaa AlOzairi, MD, PhD, Dasman Diabetes Institute
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- RA HM-2019-004
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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