Relación entre la mejora en la secreción de insulina y la disminución de la HbA1c en la terapia de AR con GLP-1 en pacientes con DM2

Diseño del estudio: los sujetos elegibles recibirán lo siguiente: (1) historial médico y examen físico, (2) medición de química general, CBC, HbA1c, TSH y (3) 75 gramos OGTT.

Después de completar la OGTT, los sujetos serán aleatorizados para recibir durante 6 meses, de forma abierta: (1) exenatida semanal (bydureon) 2 mg por semana (n=105); (2) liraglutida 1,8 mg por día (n=105); o (3) dulaglutida 1,5 mg por semana (n=105).

Se iniciará liraglutida a 0,6 mg/día y dulaglutida a 0,75 mg/semana y se aumentará la dosis hasta la dosis máxima tolerada según la respuesta del paciente.

Durante el período de tratamiento, los sujetos serán vistos mensualmente para visitas de seguimiento. En cada visita, se realizará la historia clínica, examen físico. Se medirán el peso corporal, la presión arterial, FPG, insulina, péptido C, glucagón y HbA1c. Al final del período de tratamiento de 6 meses, se repetirá la OGTT.

Se le pedirá al paciente que traiga el dispositivo de inyección en cada visita de seguimiento mensual y se examinará el cumplimiento del paciente. Los sujetos con una tasa de cumplimiento <80 % serán retirados del estudio por el PI y se reclutará a otro paciente para reemplazarlo.

MATERIAL Y MÉTODOS Cribado: Durante esta visita se realizará una historia clínica completa y un examen físico. Se extraerá sangre para química general, perfil de lípidos, hemograma completo (CBC) y pruebas de función tiroidea (TSH y T3, T4). Se extraerán 30 ml de sangre adicionales y se congelarán inmediatamente para la medición de adipocitoquinas (adiponectina, TNF-alfa, IL6, resistina, leptina y hsCRP) y extracción de ADN.

OGTT: Todos los sujetos recibirán una OGTT de 75 gramos a las 0800 h después de un ayuno nocturno de 10 a 12 h. Las concentraciones plasmáticas de glucosa, insulina, péptido C, GLP-1, GIP, glucagón y FFA se miden al inicio (-15, -10 y 0 min) y cada 30 min durante 2 horas después de la ingestión de glucosa. La sensibilidad a la insulina se calcula utilizando el índice de Matsuda (MI) de sensibilidad a la insulina, que concuerda estrechamente con la medida con la técnica de pinzamiento de insulina euglucémica. Se medirán los siguientes índices de secreción de insulina: respuesta temprana de insulina (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) y respuesta total de insulina (ΔI0-120/ΔG0 -120; ΔC-Pep0-120/ΔG0-120; ΔISR0-120/ΔG0-120), donde ISR = tasa de secreción de insulina calculada por desconvolución del péptido C en plasma. La función de las células beta se evalúa usando el índice de secreción de insulina/resistencia a la insulina (disposición) y se calcula como (ΔI/ΔG x índice de Matsuda; ΔISR/ΔG x índice de Matsuda).

La función de las células beta durante la OGTT también se evaluará utilizando el modelo de Mari-Ferrannini. Este modelo expresa la secreción de insulina (en pmol min-1m-2) como la suma de dos componentes: (i) la sensibilidad a la glucosa de las células beta, que representa la dependencia de la secreción de insulina de la concentración de glucosa plasmática en cualquier momento durante la OGTT; (ii) sensibilidad a la velocidad que representa la dependencia de la secreción de insulina de la velocidad de cambio de la glucosa plasmática. La curva ISR-glucosa plasmática dosis-respuesta está modulada por un factor de potenciación que abarca varios mecanismos potenciadores (exposición prolongada a hiperglucemia, sustratos distintos de la glucosa, hormonas gastrointestinales, modulación neural, cambios moleculares/bioquímicos/enzimáticos dependientes del tiempo dentro de la célula beta ). En individuos normales, el factor de potenciación generalmente aumenta desde el inicio hasta el final de la OGTT.

Durante la OGTT, se extraerán 20 ml de sangre para extraer ADN y se realizará un análisis de asociación del genoma completo para identificar marcadores genéticos asociados con la función de las células beta.