Forholdet mellom forbedring i insulinsekresjon og reduksjon i HbA1c i GLP-1 RA-terapi hos T2DM-pasienter

Studiedesign: Kvalifiserte emner vil motta følgende: (1) medisinsk historie og fysisk undersøkelse, (2) Måling av generell kjemi, CBC, HbA1c, TSH, og (3) 75 gram OGTT.

Etter å ha fullført OGTT, vil forsøkspersoner bli randomisert til å motta i 6 måneder, på en åpen måte: (1) ukentlig exenatid (bydureon) 2 mg per uke (n=105); (2) liraglutid 1,8 mg per dag (n=105); eller (3) dulaglutid 1,5 mg per uke (n=105).

Liraglutid vil starte med 0,6 mg/dag og dulaglutid startes med 0,75 mg/uke og dosen økes til maksimal tolerert dose i henhold til pasientens respons.

I løpet av behandlingsperioden vil forsøkspersonene bli sett månedlig for oppfølgingsbesøk. Hvert besøk, sykehistorie, fysisk undersøkelse vil bli utført. Kroppsvekt, blodtrykk, FPG, insulin, C-peptid, glukagon og HbA1c vil bli målt. Ved slutten av 6-måneders behandlingsperiode vil OGTT bli gjentatt.

Pasienten vil bli bedt om å ta med injeksjonsutstyret ved hvert månedlige oppfølgingsbesøk, og pasientens etterlevelse vil bli undersøkt. Forsøkspersoner med overholdelsesgrad <80 % vil bli droppet fra studien av PI og andre pasienter vil bli rekruttert til å erstatte ham

MATERIALE OG METODER Screening: Under dette besøket vil en fullstendig medisinsk historie og fysisk undersøkelse bli utført. Det vil bli tatt blod for generell kjemi, lipidprofil, fullstendig blodtelling (CBC) og skjoldbruskfunksjonstester (TSH og T3, T4). Ytterligere 30 ml blod vil bli tappet og umiddelbart frosset for måling av adipocytokiner (adiponectin, TNF-alfa, IL6, resistin, leptin og hsCRP) og DNA-ekstraksjon.

OGTT: Alle forsøkspersoner vil motta en 75 grams OGTT kl. 0800 etter en 10-12 timers faste over natten. Konsentrasjoner av plasmaglukose, insulin, C-peptid, GLP-1, GIP, glukagon og FFA måles ved baseline (-15, -10 og 0 minutter) og hvert 30. minutt i 2 timer etter glukoseinntak. Insulinfølsomheten beregnes ved å bruke Matsuda Index (MI) for insulinfølsomhet, som stemmer godt overens med den som måles med den euglykemiske insulinklemmeteknikken. Følgende indekser for insulinsekresjon vil bli målt: tidlig insulinrespons (ΔI0-30/ΔG0-30; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30; ΔISR0-30/ΔG0-30) og total insulinrespons (ΔI0-120/ΔG0 -120, ΔC-Pep0-120/ΔG0-120, ΔISR0-120/ΔG0-120), hvor ISR = insulinsekresjonshastighet beregnet ved plasma C-peptiddekonvolusjon. Beta-cellefunksjonen vurderes ved å bruke insulinsekresjon/insulinresistens (disposisjon)-indeksen og beregnes som (ΔI/ΔG x Matsuda-indeks; ΔISR/ΔG x Matsuda-indeks).

Beta-cellefunksjon under OGTT vil også bli vurdert ved hjelp av Mari-Ferrannini-modellen. Denne modellen uttrykker insulinsekresjon (i pmol min-1m-2) som summen av to komponenter: (i) betacelleglukosefølsomhet som representerer insulinsekresjonens avhengighet av plasmaglukosekonsentrasjonen til enhver tid under OGTT; (ii) hastighetsfølsomhet som representerer insulinsekresjonens avhengighet av endringshastigheten til plasmaglukose. ISR-plasma glukose dose-respons-kurven moduleres av en potensieringsfaktor som omfatter flere potensierende mekanismer (langvarig eksponering for hyperglykemi, ikke-glukosesubstrater, gastrointestinale hormoner, nevral modulering, tidsavhengige molekylære/biokjemiske/enzymatiske endringer i betacellen ). Hos normale individer øker potenseringsfaktoren vanligvis fra baseline til slutten av OGTT.

Under OGTT vil 20 ml blod bli tappet for å ekstrahere DNA og genom bred assosiasjonsanalyse vil bli utført for å identifisere genetiske markører assosiert med betacellefunksjon.