Relation entre l'amélioration de la sécrétion d'insuline et la diminution de l'HbA1c dans le traitement de la PR GLP-1 chez les patients atteints de DT2

Conception de l'étude : les sujets éligibles recevront les éléments suivants : (1) antécédents médicaux et examen physique, (2) mesure de la chimie générale, CBC, HbA1c, TSH et (3) HGPO de 75 grammes.

Après avoir terminé l'OGTT, les sujets seront randomisés pour recevoir pendant 6 mois, en mode ouvert : (1) exénatide hebdomadaire (bydureon) 2 mg par semaine (n = 105) ; (2) liraglutide 1,8 mg par jour (n=105) ; ou (3) dulaglutide 1,5 mg par semaine (n = 105).

Le liraglutide sera démarré à 0,6 mg/jour et le dulaglutide à 0,75 mg/semaine et la dose sera augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée en fonction de la réponse du patient.

Pendant la période de traitement, les sujets seront vus mensuellement pour des visites de suivi. Chaque visite, les antécédents médicaux, un examen physique seront effectués. Le poids corporel, la pression artérielle, le FPG, l'insuline, le peptide C, le glucagon et l'HbA1c seront mesurés. À la fin de la période de traitement de 6 mois, l'OGTT sera répété.

Le patient sera invité à apporter le dispositif d'injection à chaque visite de suivi mensuelle et l'observance du patient sera examinée. Les sujets avec un taux de conformité < 80 % seront retirés de l'étude par le PI et un autre patient sera recruté pour le remplacer

MATÉRIEL ET MÉTHODES Dépistage : Au cours de cette visite, un historique médical complet et un examen physique seront effectués. Le sang sera prélevé pour la chimie générale, le profil lipidique, la formule sanguine complète (CBC) et les tests de la fonction thyroïdienne (TSH et T3, T4). Un supplément de 30 ml de sang sera prélevé et immédiatement congelé pour la mesure des adipocytokines (adiponectine, TNF-alpha, IL6, résistine, leptine et hsCRP) et l'extraction de l'ADN.

OGTT : Tous les sujets recevront un OGTT de 75 grammes à 08h00 après un jeûne nocturne de 10 à 12 h. Les concentrations plasmatiques de glucose, d'insuline, de peptide C, de GLP-1, de GIP, de glucagon et de FFA sont mesurées au départ (-15, -10 et 0 min) et toutes les 30 min pendant 2 heures après l'ingestion de glucose. La sensibilité à l'insuline est calculée à l'aide de l'indice de Matsuda (MI) de la sensibilité à l'insuline, qui correspond étroitement à celle mesurée avec la technique de pince à insuline euglycémique. Les indices de sécrétion d'insuline suivants seront mesurés : réponse insulinique précoce (ΔI0-30/ΔG0-30 ; ΔC-Pep0-30/ΔG0-30 ; ΔISR0-30/ΔG0-30) et réponse insulinique totale (ΔI0-120/ΔG0 -120 ; ΔC-Pep0-120/ΔG0-120 ; ΔISR0-120/ΔG0-120), où ISR = taux de sécrétion d'insuline calculé par déconvolution plasmatique du peptide C. La fonction des cellules bêta est évaluée à l'aide de l'indice de sécrétion d'insuline/résistance à l'insuline (disposition) et est calculée comme suit (ΔI/ΔG x indice de Matsuda ; ΔISR/ΔG x indice de Matsuda).

La fonction des cellules bêta pendant l'OGTT sera également évaluée à l'aide du modèle Mari-Ferrannini. Ce modèle exprime la sécrétion d'insuline (en pmol min-1m-2) comme la somme de deux composants : (i) la sensibilité au glucose des cellules bêta qui représente la dépendance de la sécrétion d'insuline sur la concentration plasmatique de glucose à tout moment pendant l'OGTT ; (ii) la sensibilité au taux qui représente la dépendance de la sécrétion d'insuline sur le taux de variation du glucose plasmatique. La courbe dose-réponse ISR-glycémie plasmatique est modulée par un facteur de potentialisation qui englobe plusieurs mécanismes de potentialisation (exposition prolongée à l'hyperglycémie, substrats autres que le glucose, hormones gastro-intestinales, modulation neurale, modifications moléculaires/biochimiques/enzymatiques dépendant du temps au sein de la cellule bêta ). Chez les individus normaux, le facteur de potentialisation augmente généralement de la ligne de base à la fin de l'HGPO.

Au cours de l'OGTT, 20 ml de sang seront prélevés pour extraire l'ADN et une analyse d'association à l'échelle du génome sera effectuée pour identifier les marqueurs génétiques associés à la fonction des cellules bêta.