Klinická studie buněk CNCT19 v léčbě CD19 pozitivní recidivující nebo refrakterní akutní lymfoblastické leukémie

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas podepisuje subjekt.
2. Věk 18 až 65 let.

3. Recidivující nebo refrakterní VŠECHNY

   1. Relaps do 12 měsíců od první remise;
   2. Bez remise po více než 6 týdnech indukční chemoterapie nebo bez remise po 2 cyklech režimu indukční chemoterapie;
   3. 2. nebo větší relaps kostní dřeně (BM) OR;
   4. První relaps po chemoterapii, bez remise po minimálně 1 záchranné léčbě;
   5. Jakýkoli relaps BM po autologní transplantaci kmenových buněk (SCT).
4. Dokumentace exprese nádoru CD19 prokázaná v kostní dřeni nebo periferní krvi během 3 měsíců od vstupu do studie.
5. Pacienti s Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) ALL jsou způsobilí, pokud netolerují nebo selhali 1 generaci a/nebo 2 generaci tyrosinkinázové inhibitorové terapie (TKI); žádná záchranná léčba TKI, pokud má pacient mutaci T315I.
6. Kostní dřeň s ≥ 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení při screeningu.
7. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1.

8. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

   1. aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 horní hranice normálu (ULN);
   2. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 horní hranice normálu (ULN);
   3. Celkový bilirubin ≤ 2 ULN, s výjimkou jedinců s Gilbertovým syndromem; Poznámka: Vhodné budou pacienti s Gilbertovým syndromem s bilirubinem ≤ 3 ULN a přímým bilirubinem ≤ 1,5 ULN;
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo rychlost odstraňování kreatinu ≥ 60 ml/min (Cockcroft a Gault);
   5. Musí mít minimální úroveň plicní rezervy jako dušnost ≤ 1. stupně a saturaci kyslíkem > 91 % na vzduchu v místnosti;
   6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN.
9. Mít vhodné cévní podmínky pro aferézu.
10. Nehematologické toxické reakce (s výjimkou onemocnění souvisejících) způsobené předchozí léčbou byly před screeningem obnoveny na ≤ 1 úroveň (s výjimkou ≤ 2 úrovně neurotoxicity způsobené vypadáváním vlasů a chemoterapeutickými léky).
11. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test z krve / moči do 7 dnů před infuzí CNCT19. Ženy ve fertilním věku a všichni mužští účastníci musí během studie a po dobu nejméně šesti měsíců po infuzi CNCT19 používat vysoce účinné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní postižení CNS maligním onemocněním.
2. Izolovaný relaps extramedulárního onemocnění.

3. Pacienti, kteří dostali chemoterapii během 2 týdnů před infuzí CNCT19. Vyloučeny jsou následující situace:

   1. Lymfodepleční chemoterapie předepsaná protokolem;
   2. Inhibitory tyrosinkinázy (TKI) a hydroxymočovina musí být ukončeny > 72 hodin před infuzí CNCT19;
   3. Následující léky musí být vysazeny > 1 týden před infuzí CNCT19: 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, metotrexát (<25 mg/m2), cytosinarabinosid (<100 mg/m2/d), vinkristin, asparagináza;
   4. Pegylovaná asparagináza musí být zastavena > 4 týdny před infuzí CNCT19;
   5. Léčba profylaxe CNS musí být ukončena > 1 týden před infuzí CNCT19.

4. Radioterapie před infuzí CNCT19:

   Místo ozařování mimo CNS dokončeno < 2 týdny před infuzí CNCT19; CNS řízené záření dokončeno < 8 týdnů před infuzí CNCT19.

5. Terapeutické systémové dávky steroidů byly zastaveny < 72 hodin před infuzí CNCT19. Jsou však povoleny následující fyziologické substituční dávky steroidů: < 10 mg/den hydrokortizon nebo ekvivalent.
6. Podstoupil léčbu jakoukoli předchozí terapií CAR-T.
7. Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT).
8. Pacienti se systémovou vaskulitidou (jako je Wegenerova granulomatóza, nodulární polyarteritida, systémový lupus erythematodes) a aktivním nebo nekontrolovaným autoimunitním onemocněním (jako je autoimunitní hemolytická anémie atd.).
9. Pacienti, kteří jsou pozitivní na některý z HBsAg, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HCV-Ab, TP-Ab.
10. Aktivní malignita. Pacienti s předchozí malignitou, která byla vyléčena po dobu ≥ 2 let, jsou vyloučeni.
11. A. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤45 %; b. III/IV městnavé srdeční selhání (NYHA); C. Těžká arytmie; QTc≥450 ms (muž) nebo QTc≥470 ms (žena) (QTcB=QT/RR1/2); d. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) nebo plicní hypertenze nebo nestabilní angina pectoris; E. Infarkt myokardu nebo bypass koronární tepny, operace srdečního stentu < 6 měsíců před infuzí CNCT19; F. Klinicky významné onemocnění chlopní; G. Jiná srdeční onemocnění, která byla výzkumníkem posouzena jako nevhodná pro buněčnou terapii.
12. Klinicky významný pleurální výpotek.
13. Pacienti s anamnézou epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/krvácení, cerebelárního onemocnění nebo jiných aktivních onemocnění centrálního nervového systému.
14. Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců od screeningu.
15. Známá anamnéza přecitlivělosti na složky použité v léku.
16. Byl léčen živou vakcínou během 6 týdnů před screeningem.
17. Pacienti se známkami aktuálně nekontrolovatelných závažných aktivních infekcí (např. sepse, bakteriémie, fungémie, virémie atd.).
18. Předpokládaná délka života < 3 měsíce.
19. Pacienti v jiných intervenčních klinických studiích během 3 měsíců před screeningem, kteří podstoupili aktivní farmakoterapii nebo kteří mají v úmyslu zúčastnit se jiné klinické studie nebo dostávat protinádorovou léčbu mimo protokol během celé studie.
20. Pacienti s jinými stavy, které činí pacienty nevhodnými pro podávání buněčné terapie, jak posoudil výzkumník.