Um ensaio clínico de células CNCT19 no tratamento de leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária CD19 positiva

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado é assinado pelo sujeito.
2. Idade 18 a 65.

3. ALL recidivante ou refratária

   1. Recidiva dentro de 12 meses após a primeira remissão;
   2. Sem remissão após mais de 6 semanas de quimioterapia de indução ou sem remissão após 2 ciclos de regime de quimioterapia de indução;
   3. 2ª ou maior recidiva da Medula Óssea (BM) OU;
   4. Primeira recidiva após quimioterapia, sem remissão após pelo menos 1 tratamento de resgate;
   5. Qualquer recidiva de BM após transplante autólogo de células-tronco (SCT).
4. Documentação da expressão do tumor CD19 demonstrada na medula óssea ou no sangue periférico dentro de 3 meses após a entrada no estudo.
5. Pacientes com ALL positivo para o cromossomo Filadélfia (Ph+) são elegíveis se forem intolerantes ou falharam na 1ª geração e/ou 2ª geração da terapia com inibidores de tirosina quinase (TKI); nenhum tratamento de resgate com TKI se o paciente tiver uma mutação T315I.
6. Medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos por avaliação morfológica na triagem.
7. Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 a 1.

8. Função adequada do órgão definida como:

   1. aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 limite superior do normal (LSN);
   2. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤ 3 limite superior do normal (LSN);
   3. Bilirrubina total ≤ 2 LSN, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert; Observação: pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina ≤ 3 LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 LSN serão elegíveis;
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN ou taxa de remoção de creatina ≥ 60mL/min (Cockcroft and Gault);
   5. Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar como ≤ Grau 1 dispnéia e saturação de oxigênio > 91% em ar ambiente;
   6. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 LSN.
9. Ter condições vasculares adequadas para aférese.
10. Reações tóxicas não hematológicas (excluindo doenças relacionadas) causadas por tratamento anterior foram restauradas para ≤ 1 nível antes da triagem (excluindo ≤ 2 nível de neurotoxicidade causada por perda de cabelo e drogas quimioterápicas).
11. As mulheres em idade fértil têm um teste de gravidez de sangue/urina negativo até 7 dias antes da infusão de CNCT19. Mulheres com potencial para engravidar e todos os participantes do sexo masculino devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por um período de pelo menos seis meses após a infusão de CNCT19.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento ativo do SNC por malignidade.
2. Recidiva de doença extramedular isolada.

3. Pacientes que receberam quimioterapia dentro de 2 semanas antes da infusão de CNCT19. Estão excluídas as seguintes situações:

   1. Quimioterapia Linfodepletora prescrita pelo protocolo;
   2. Inibidores de tirosina quinase (TKI) e hidroxiureia devem ser interrompidos > 72 horas antes da infusão de CNCT19;
   3. As seguintes drogas devem ser suspensas > 1 semana antes da infusão de CNCT19: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (<25 mg/m2), citosina arabinosídeo (<100 mg/m2/d), vincristina, asparaginase;
   4. A asparaginase peguilada deve ser interrompida > 4 semanas antes da infusão de CNCT19;
   5. O tratamento profilático do SNC deve ser interrompido > 1 semana antes da infusão de CNCT19.

4. Radioterapia antes da infusão de CNCT19:

   Local de radiação fora do SNC concluído < 2 semanas antes da infusão de CNCT19; Radiação dirigida ao SNC concluída < 8 semanas antes da infusão de CNCT19.

5. Doses sistêmicas terapêuticas de esteróides foram interrompidas < 72 horas antes da infusão de CNCT19. No entanto, as seguintes doses de reposição fisiológica de esteróides são permitidas: < 10 mg/dia de hidrocortisona ou equivalente.
6. Teve tratamento com qualquer terapia CAR-T anterior.
7. Pacientes que receberam anteriormente transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT).
8. Pacientes com vasculite sistêmica (como granulomatose de Wegener, poliarterite nodular, lúpus eritematoso sistêmico) e doença autoimune ativa ou descontrolada (como anemia hemolítica autoimune, etc.).
9. Pacientes positivos para qualquer um dos HBsAg, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HCV-Ab, TP-Ab.
10. Malignidade ativa. Pacientes com malignidade anterior que foram curados por ≥ 2 anos são excluídos.
11. a. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≤45%; b. insuficiência cardíaca congestiva III/IV (NYHA); c. Arritmia grave; QTc≥450ms (masculino)ou QTc≥470ms (feminino)(QTcB=QT/RR1/2); d. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg) ou hipertensão pulmonar ou angina instável; e. Infarto do miocárdio ou cirurgia de enxerto de revascularização miocárdica, cirurgia de stent cardíaco < 6 meses antes da infusão de CNCT19; f. Doença valvular clinicamente significativa; g. Outras doenças cardíacas que foram julgadas pelo investigador como inadequadas para receber terapia celular.
12. Derrame pleural clinicamente significativo.
13. Pacientes com histórico de epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, doença cerebelar ou outras doenças ativas do sistema nervoso central.
14. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após a triagem.
15. História conhecida de hipersensibilidade aos ingredientes usados ​​na droga.
16. Recebeu tratamento com vacina viva dentro de 6 semanas antes da triagem.
17. Pacientes com evidência de infecções ativas graves atualmente incontroláveis ​​(por exemplo, sepse, bacteremia, fungemia, viremia, etc.).
18. Expectativa de vida < 3 meses.
19. Paciente em outros estudos clínicos intervencionistas dentro de 3 meses antes da triagem, que receberam terapia medicamentosa ativa ou que pretendem participar de outro ensaio clínico ou receber terapia antitumoral fora do protocolo durante todo o estudo.
20. Pacientes com outras condições que os tornem inadequados para receber terapia celular, conforme julgado pelo investigador.