Kliininen tutkimus CNCT19-soluista CD19-positiivisen uusiutuneen tai refraktaarisen akuutin lymfoblastisen leukemian hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava allekirjoittaa tietoisen suostumuksen.
2. Ikä 18-65.

3. Relapsoitunut tai tulenkestävä KAIKKI

   1. Relapsi 12 kuukauden sisällä ensimmäisestä remissiosta;
   2. Ilman remissiota yli 6 viikon induktiokemoterapian jälkeen tai ilman remissiota 2 induktiokemoterapiajakson jälkeen;
   3. 2. tai suurempi luuytimen (BM) uusiutuminen TAI;
   4. Ensimmäinen relapsi kemoterapian jälkeen, ilman remissiota vähintään yhden pelastushoidon jälkeen;
   5. Mikä tahansa BM-relapsi autologisen kantasolusiirron (SCT) jälkeen.
4. Dokumentointi CD19-kasvainekspressiosta, joka on osoitettu luuytimessä tai ääreisveressä 3 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
5. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) ALL, ovat kelvollisia, jos he eivät siedä yhden sukupolven ja/tai 2 sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoa (TKI) tai ovat epäonnistuneet; ei TKI-pelastushoitoja, jos potilaalla on T315I-mutaatio.
6. Luuydin, jossa on ≥ 5 % lymfoblasteja morfologisen arvioinnin perusteella seulonnassa.
7. Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.

8. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

   1. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 normaalin yläraja (ULN);
   2. Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 normaalin yläraja (ULN);
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 ULN, paitsi henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä; Huomautus: Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden bilirubiini on ≤ 3 ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 ULN, ovat kelvollisia;
   4. seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN tai kreatiinin poistumisnopeus ≥ 60 ml/min (Cockcroft ja Gault);
   5. Keuhkovarannon vähimmäistaso on oltava ≤ asteen 1 hengenahdistus ja happisaturaatio > 91 % huoneilmasta;
   6. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 ULN.
9. Sinulla on asianmukaiset verisuoniolosuhteet afereesia varten.
10. Aiemman hoidon aiheuttamat ei-hematologiset toksiset reaktiot (pois lukien sairaudet) palautettiin ≤ 1 tasolle ennen seulontaa (pois lukien ≤ 2 tasoa hiustenlähtöön ja kemoterapialääkkeisiin liittyvä neurotoksisuus).
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on negatiivinen veri/virtsa raskaustesti 7 päivän sisällä ennen CNCT19-infuusiota. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespuolisten osallistujien on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja vähintään kuuden kuukauden ajan CNCT19-infuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen keskushermoston osallistuminen pahanlaatuisuuden vuoksi.
2. Eristetty ekstramedullaarisen taudin uusiutuminen.

3. Potilaat, jotka saivat kemoterapiaa 2 viikon sisällä ennen CNCT19-infuusiota. Seuraavat tilanteet on suljettu pois:

   1. Protokollan määräämä lymfodepletoiva kemoterapia;
   2. Tyrosiinikinaasin estäjien (TKI) ja hydroksiurean käyttö on lopetettava > 72 tuntia ennen CNCT19-infuusiota;
   3. Seuraavien lääkkeiden käyttö on lopetettava > 1 viikko ennen CNCT19-infuusiota: 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniini, metotreksaatti (<25 mg/m2), sytosiiniarabinosidi (<100 mg/m2/d), vinkristiini, asparaginaasi;
   4. Pegyloidun asparaginaasin käyttö on lopetettava > 4 viikkoa ennen CNCT19-infuusiota;
   5. Keskushermoston profylaksihoito on lopetettava > 1 viikko ennen CNCT19-infuusiota.

4. Sädehoito ennen CNCT19-infuusiota:

   Ei-keskushermostoon liittyvä säteilytyskohta suoritettu < 2 viikkoa ennen CNCT19-infuusiota; Keskushermostoon kohdistettu säteily, joka päättyi < 8 viikkoa ennen CNCT19-infuusiota.

5. Steroidien terapeuttiset systeemiset annokset lopetettiin < 72 tuntia ennen CNCT19-infuusiota. Seuraavat fysiologiset korvausannokset steroideja ovat kuitenkin sallittuja: < 10 mg/vrk hydrokortisonia tai vastaavaa.
6. Häntä on hoidettu millä tahansa aikaisemmalla CAR-T-hoidolla.
7. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (allo-HSCT).
8. Potilaat, joilla on systeeminen vaskuliitti (kuten Wegenerin granulomatoosi, nodulaarinen polyarteriitti, systeeminen lupus erythematosus) ja aktiivinen tai hallitsematon autoimmuunisairaus (kuten autoimmuuni hemolyyttinen anemia jne.).
9. Potilaat, jotka ovat positiivisia jollekin seuraavista: HBsAg, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HCV-Ab, TP-Ab.
10. Aktiivinen pahanlaatuisuus. Potilaat, joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on parantunut ≥ 2 vuotta, suljetaan pois.
11. a. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤45 %; b. III/IV sydämen vajaatoiminta (NYHA); c. Vaikea rytmihäiriö; QTc ≥ 450 ms (mies) tai QTc ≥ 470 ms (nainen) (QTcB = QT/RR1/2); d. Hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine ≥140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg) tai keuhkoverenpainetauti tai epästabiili angina; e. Sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus, sydänstenttileikkaus < 6 kuukautta ennen CNCT19-infuusiota; f. Kliinisesti merkittävä läppäsairaus; g. Muut sydänsairaudet, jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi soluterapiaan.
12. Kliinisesti merkittävä pleuraeffuusio.
13. Potilaat, joilla on ollut epilepsiaa, aivoverisuoniiskemiaa/verenvuotoa, pikkuaivojen sairautta tai muita aktiivisia keskushermoston sairauksia.
14. Aiemmin syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
15. Tunnettu yliherkkyys lääkkeessä käytetyille aineosille.
16. Häntä on hoidettu elävällä rokotteella 6 viikon sisällä ennen seulontaa.
17. Potilaat, joilla on todisteita tällä hetkellä hallitsemattomista vakavista aktiivisista infektioista (esim. sepsis, bakteremia, fungemia, viremia jne.).
18. Elinajanodote < 3 kuukautta.
19. Muissa kliinisissä interventiotutkimuksissa 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa oleva potilas, joka on saanut aktiivista lääkehoitoa tai joka aikoo osallistua toiseen kliiniseen tutkimukseen tai saada kasvaimen vastaista hoitoa protokollan ulkopuolella koko tutkimuksen ajan.
20. Potilaat, joilla on muita sairauksia, jotka tekevät potilaista sopimattomia soluterapiaan tutkijan arvioiden mukaan.