Un ensayo clínico de células CNCT19 en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda recidivante o refractaria CD19 positiva

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado es firmado por el sujeto.
2. 18 a 65 años.

3. LLA recidivante o refractaria

   1. Recaída dentro de los 12 meses de la primera remisión;
   2. Sin remisión después de más de 6 semanas de quimioterapia de inducción o sin remisión después de 2 ciclos de régimen de quimioterapia de inducción;
   3. Segunda o mayor recaída en la médula ósea (MO) O;
   4. Primera recaída tras quimioterapia, sin remisión tras al menos 1 tratamiento de rescate;
   5. Cualquier recaída de BM después de un trasplante autólogo de células madre (SCT).
4. Documentación de expresión tumoral de CD19 demostrada en médula ósea o sangre periférica dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio.
5. Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) son elegibles si son intolerantes o no han respondido a la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) de 1 o 2 generaciones; no hay tratamientos de rescate de TKI si el paciente tiene una mutación T315I.
6. Médula ósea con ≥ 5% de linfoblastos por evaluación morfológica en la selección.
7. Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0 a 1.

8. Función adecuada del órgano definida como:

   1. aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 límite superior normal (ULN);
   2. alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤ 3 límite superior de lo normal (ULN);
   3. Bilirrubina total ≤ 2 ULN, excepto en personas con síndrome de Gilbert; Nota: Los pacientes con síndrome de Gilbert que tengan bilirrubina ≤ 3 LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5 LSN serán elegibles;
   4. Una creatinina sérica ≤ 1,5 LSN o tasa de eliminación de creatina ≥ 60 ml/min (Cockcroft y Gault);
   5. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar como ≤ Grado 1 disnea y saturación de oxígeno > 91% en aire ambiente;
   6. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 LSN.
9. Tener condiciones vasculares apropiadas para la aféresis.
10. Las reacciones tóxicas no hematológicas (excluyendo las enfermedades relacionadas) causadas por el tratamiento anterior se restauraron a un nivel ≤ 1 antes de la selección (excluyendo el nivel ≤ 2 de neurotoxicidad causada por la caída del cabello y los medicamentos de quimioterapia).
11. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en sangre/orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la infusión de CNCT19. Las mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante un período de al menos seis meses después de la infusión de CNCT19.

Criterio de exclusión:

1. Afectación activa del SNC por malignidad.
2. Recaída aislada de enfermedad extramedular.

3. Pacientes que recibieron quimioterapia en las 2 semanas anteriores a la infusión de CNCT19. Se excluyen las siguientes situaciones:

   1. Quimioterapia linfodepletora prescrita por el protocolo;
   2. Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y la hidroxiurea deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de CNCT19;
   3. Los siguientes medicamentos deben suspenderse > 1 semana antes de la infusión de CNCT19: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (<25 mg/m2), arabinósido de citosina (<100 mg/m2/d), vincristina, asparaginasa;
   4. La asparaginasa pegilada debe suspenderse > 4 semanas antes de la infusión de CNCT19;
   5. El tratamiento de profilaxis del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de CNCT19.

4. Radioterapia antes de la infusión de CNCT19:

   Sitio de radiación fuera del SNC completado < 2 semanas antes de la infusión de CNCT19; Radiación dirigida al SNC completada < 8 semanas antes de la infusión de CNCT19.

5. Las dosis sistémicas terapéuticas de esteroides se suspendieron < 72 horas antes de la infusión de CNCT19. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 10 mg/día de hidrocortisona o equivalente.
6. Ha tenido tratamiento con cualquier terapia CAR-T anterior.
7. Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (alo-TPH).
8. Pacientes con vasculitis sistémica (como granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodular, lupus eritematoso sistémico) y enfermedad autoinmune activa o no controlada (como anemia hemolítica autoinmune, etc.).
9. Pacientes que son positivos para cualquiera de HBsAg, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HCV-Ab, TP-Ab.
10. Malignidad activa. Se excluyen los pacientes con neoplasia maligna previa que se haya curado durante ≥ 2 años.
11. a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤45 %; b. insuficiencia cardíaca congestiva III/IV (NYHA); C. arritmia severa; QTc≥450ms (masculino) o QTc≥470ms (femenino)(QTcB=QT/RR1/2); d.Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) o hipertensión pulmonar o angina inestable; mi. Infarto de miocardio o cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria, cirugía de stent cardíaco < 6 meses antes de la infusión de CNCT19; F. Enfermedad valvular clínicamente significativa; gramo. Otras enfermedades cardíacas que el investigador haya juzgado inadecuadas para recibir terapia celular.
12. Derrame pleural clínicamente significativo.
13. Pacientes con antecedentes de epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, enfermedad cerebelosa u otras enfermedades activas del sistema nervioso central.
14. Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses previos a la selección.
15. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a los ingredientes utilizados en el medicamento.
16. Ha recibido tratamiento con vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la selección.
17. Pacientes con evidencia de infecciones activas graves actualmente incontrolables (p. ej., sepsis, bacteriemia, fungemia, viremia, etc.).
18. Esperanza de vida < 3 meses.
19. Paciente en otros estudios clínicos de intervención en los 3 meses previos a la selección, que haya recibido tratamiento farmacológico activo, o que pretenda participar en otro ensayo clínico o recibir tratamiento antitumoral fuera del protocolo durante todo el estudio.
20. Pacientes con otras condiciones que hacen que los pacientes no sean aptos para recibir terapia celular a juicio del investigador.