Uno studio clinico sulle cellule CNCT19 nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria CD19 positiva

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato è firmato dal soggetto.
2. Età dai 18 ai 65 anni.

3. LLA recidivata o refrattaria

   1. Ricaduta entro 12 mesi dalla prima remissione;
   2. Senza remissione dopo più di 6 settimane di chemioterapia di induzione o senza remissione dopo 2 cicli di regime di chemioterapia di induzione;
   3. 2a o più recidiva del midollo osseo (BM) OPPURE;
   4. Prima ricaduta dopo chemioterapia, senza remissione dopo almeno 1 trattamento di salvataggio;
   5. Qualsiasi recidiva di BM dopo trapianto autologo di cellule staminali (SCT).
4. Documentazione dell'espressione del tumore CD19 dimostrata nel midollo osseo o nel sangue periferico entro 3 mesi dall'ingresso nello studio.
5. I pazienti con LLA con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) sono idonei se sono intolleranti o hanno fallito 1 generazione e/o 2 generazione di terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI); nessun trattamento di salvataggio TKI se il paziente ha una mutazione T315I.
6. Midollo osseo con ≥ 5% di linfoblasti mediante valutazione morfologica allo screening.
7. Performance status ECOG (Eastern cooperative oncology group) da 0 a 1.

8. Adeguata funzione d'organo definita come:

   1. aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 limite superiore della norma (ULN);
   2. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤ 3 limite superiore della norma (ULN);
   3. Bilirubina totale ≤ 2 ULN, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert; Nota: saranno idonei i pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina ≤ 3 ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 ULN;
   4. Una creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o tasso di rimozione della creatina ≥ 60 ml/min (Cockcroft e Gault);
   5. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare come dispnea di grado ≤ 1 e saturazione di ossigeno > 91% in aria ambiente;
   6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ULN.
9. Avere condizioni vascolari adeguate per l'aferesi.
10. Le reazioni tossiche non ematologiche (escluse le malattie correlate) causate da trattamenti precedenti sono state ripristinate a un livello ≤ 1 prima dello screening (escluso il livello ≤ 2 di neurotossicità causata da perdita di capelli e farmaci chemioterapici).
11. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza su sangue/urina negativo entro 7 giorni prima dell'infusione di CNCT19. Le donne in età fertile e tutti i partecipanti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per un periodo di almeno sei mesi dopo l'infusione di CNCT19.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno.
2. Recidiva isolata di malattia extramidollare.

3. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia entro 2 settimane prima dell'infusione di CNCT19. Sono escluse le seguenti situazioni:

   1. Chemioterapia linfodepletiva prescritta dal protocollo;
   2. Gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) e l'idrossiurea devono essere sospesi > 72 ore prima dell'infusione di CNCT19;
   3. I seguenti farmaci devono essere sospesi > 1 settimana prima dell'infusione di CNCT19: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (<25 mg/m2), citosina arabinoside (<100 mg/m2/die), vincristina, asparaginasi;
   4. L'asparaginasi pegilata deve essere interrotta > 4 settimane prima dell'infusione di CNCT19;
   5. Il trattamento di profilassi del SNC deve essere interrotto > 1 settimana prima dell'infusione di CNCT19.

4. Radioterapia prima dell'infusione di CNCT19:

   Sito di radiazioni non CNS completato < 2 settimane prima dell'infusione di CNCT19; Radiazioni dirette al sistema nervoso centrale completate < 8 settimane prima dell'infusione di CNCT19.

5. Le dosi terapeutiche sistemiche di steroidi sono state interrotte < 72 ore prima dell'infusione di CNCT19. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi fisiologiche sostitutive di steroidi: < 10 mg/giorno di idrocortisone o equivalente.
6. Ha avuto un trattamento con qualsiasi precedente terapia CAR-T.
7. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT).
8. Pazienti con vasculite sistemica (come granulomatosi di Wegener, poliarterite nodulare, lupus eritematoso sistemico) e malattia autoimmune attiva o non controllata (come anemia emolitica autoimmune, ecc.).
9. Pazienti positivi per qualsiasi HBsAg, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HCV-Ab, TP-Ab.
10. Malignità attiva. Sono esclusi i pazienti con precedente tumore maligno che è stato curato per ≥ 2 anni.
11. UN. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45%; B. III/IV scompenso cardiaco congestizio (NYHA); C. Aritmia grave; QTc≥450ms (maschi) o QTc≥470ms (femmine)(QTcB=QT/RR1/2); d.Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg) o ipertensione polmonare o angina instabile; e. Infarto del miocardio o intervento chirurgico di innesto di bypass dell'arteria coronaria, intervento di stent cardiaco <6 mesi prima dell'infusione di CNCT19; F. Malattia valvolare clinicamente significativa; G. Altre malattie cardiache che sono state giudicate dallo sperimentatore non idonee a ricevere la terapia cellulare.
12. Versamento pleurico clinicamente significativo.
13. Pazienti con una storia di epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, malattia cerebellare o altre malattie attive del sistema nervoso centrale.
14. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dallo screening.
15. Storia nota di ipersensibilità agli ingredienti utilizzati nel farmaco.
16. Ha ricevuto un trattamento con vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening.
17. Pazienti con evidenza di gravi infezioni attive attualmente non controllabili (ad es. sepsi, batteriemia, fungemia, viremia, ecc.).
18. Aspettativa di vita < 3 mesi.
19. Pazienti in altri studi clinici interventistici entro 3 mesi prima dello screening, che hanno ricevuto una terapia farmacologica attiva o che intendono partecipare a un altro studio clinico o ricevere una terapia antitumorale al di fuori del protocollo durante l'intero studio.
20. Pazienti con altre condizioni che rendono i pazienti non idonei a ricevere la terapia cellulare secondo il giudizio dello sperimentatore.