Eine klinische Studie mit CNCT19-Zellen zur Behandlung von CD19-positiver rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Die Einverständniserklärung wird vom Subjekt unterzeichnet.
2. Alter 18 bis 65.

3. Rezidivierende oder refraktäre ALL

   1. Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach erster Remission;
   2. Ohne Remission nach mehr als 6 Wochen Induktionschemotherapie oder ohne Remission nach 2 Zyklen Induktionschemotherapie;
   3. 2. oder größerer Rückfall des Knochenmarks (BM) ODER;
   4. Erster Rückfall nach Chemotherapie, ohne Remission nach mindestens 1 Rettungsbehandlung;
   5. Jeder BM-Rückfall nach autologer Stammzelltransplantation (SCT).
4. Dokumentation der CD19-Tumorexpression im Knochenmark oder peripheren Blut innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt.
5. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) ALL sind geeignet, wenn sie eine Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie (TKI) der 1. Generation und/oder 2. Generation nicht vertragen oder nicht vertragen haben; keine TKI-Salvage-Behandlungen, wenn der Patient eine T315I-Mutation hat.
6. Knochenmark mit ≥ 5 % Lymphoblasten nach morphologischer Beurteilung beim Screening.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

8. Angemessene Organfunktion definiert als:

   1. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   2. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   3. Gesamtbilirubin ≤ 2 ULN, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom; Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom mit Bilirubin ≤ 3 ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5 ULN sind geeignet;
   4. Ein Serum-Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder eine Kreatin-Entfernungsrate ≥ 60 ml/min (Cockcroft und Gault);
   5. Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve von Dyspnoe ≤ Grad 1 und Sauerstoffsättigung > 91 % in der Raumluft haben;
   6. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN.
9. Geeignete Gefäßbedingungen für die Apherese haben.
10. Nicht-hämatologische toxische Reaktionen (ausgenommen krankheitsbedingte), die durch eine vorherige Behandlung verursacht wurden, wurden vor dem Screening auf ≤ 1-Niveau wiederhergestellt (ausgenommen ≤ 2-Niveau der durch Haarausfall und Chemotherapeutika verursachten Neurotoxizität).
11. Frauen im gebärfähigen Alter haben innerhalb von 7 Tagen vor der CNCT19-Infusion einen negativen Blut-/Urin-Schwangerschaftstest. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Teilnehmer müssen während der gesamten Studie und für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten nach der CNCT19-Infusion hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität.
2. Isolierter Rückfall der extramedullären Erkrankung.

3. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der CNCT19-Infusion eine Chemotherapie erhalten haben. Folgende Situationen sind ausgeschlossen:

   1. Vom Protokoll vorgeschriebene lymphodepletierende Chemotherapie;
   2. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und Hydroxyharnstoff müssen > 72 Stunden vor der CNCT19-Infusion abgesetzt werden;
   3. Folgende Medikamente müssen > 1 Woche vor CNCT19-Infusion abgesetzt werden: 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Methotrexat (< 25 mg/m2), Cytosinarabinosid (< 100 mg/m2/d), Vincristin, Asparaginase;
   4. Pegylierte Asparaginase muss > 4 Wochen vor der CNCT19-Infusion abgesetzt werden;
   5. Die ZNS-Prophylaxebehandlung muss > 1 Woche vor der CNCT19-Infusion abgebrochen werden.

4. Strahlentherapie vor CNCT19-Infusion:

   Nicht-ZNS-Bestrahlungsstelle < 2 Wochen vor CNCT19-Infusion abgeschlossen; Auf das ZNS gerichtete Bestrahlung wurde < 8 Wochen vor der CNCT19-Infusion abgeschlossen.

5. Therapeutische systemische Dosen von Steroiden wurden < 72 Stunden vor der CNCT19-Infusion gestoppt. Die folgenden physiologischen Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch zulässig: < 10 mg/Tag Hydrocortison oder Äquivalent.
6. Wurde mit einer früheren CAR-T-Therapie behandelt.
7. Patienten, die zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) erhalten haben.
8. Patienten mit systemischer Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose, noduläre Polyarteriitis, systemischer Lupus erythematodes) und aktiver oder unkontrollierter Autoimmunerkrankung (z. B. autoimmunhämolytische Anämie usw.).
9. Patienten, die positiv für HBsAg, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HCV-Ab, TP-Ab sind.
10. Aktive Malignität. Patienten mit früherer bösartiger Erkrankung, die seit ≥ 2 Jahren geheilt wurde, sind ausgeschlossen.
11. A. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 %; B. dekompensierte Herzinsuffizienz III/IV (NYHA); C. Schwere Arrhythmie; QTc≥450ms (männlich) oder QTc≥470ms (weiblich)(QTcB=QT/RR1/2); d.Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg) oder pulmonale Hypertonie oder instabile Angina pectoris; e. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Operation, Herz-Stent-Operation < 6 Monate vor CNCT19-Infusion; F. Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung; G. Andere Herzerkrankungen, die vom Prüfarzt als ungeeignet für eine Zelltherapie beurteilt wurden.
12. Klinisch signifikanter Pleuraerguss.
13. Patienten mit Epilepsie, zerebrovaskulärer Ischämie / Blutung, Kleinhirnerkrankung oder anderen aktiven Erkrankungen des zentralen Nervensystems in der Vorgeschichte.
14. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
15. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Inhaltsstoffe, die in dem Medikament verwendet werden.
16. Wurde innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening mit Lebendimpfstoff behandelt.
17. Patienten mit Anzeichen von derzeit unkontrollierbaren schweren aktiven Infektionen (z. B. Sepsis, Bakteriämie, Fungämie, Virämie usw.).
18. Lebenserwartung < 3 Monate.
19. Patienten in anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, die eine aktive medikamentöse Therapie erhalten haben oder die beabsichtigen, an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen oder während der gesamten Studie eine Antitumortherapie außerhalb des Protokolls erhalten.
20. Patienten mit anderen Erkrankungen, die die Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für eine Zelltherapie ungeeignet machen.