Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika rekombinantní humanizované mAb specifické pro atenuátor B- a T-lymfocytů (BTLA) pro injekci u pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu;
2. 18-70 let (včetně), muž nebo žena;
3. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým solidním nádorem.
4. Při zvyšování dávky a rozšiřování dávky musí pacienti dostávat všechny dostupné schválené nebo standardní terapie, o nichž je známo, že přinášejí klinický přínos, nebo pro ně nejsou způsobilí nebo je netolerují, nebo pro něž neexistuje žádná standardní terapie; v indikačním prodloužení, pacienti s pokročilými solidními nádory, kteří museli podstoupit alespoň jednu linii terapie pokročilého nebo metastatického onemocnění, ale nevyžaduje se, aby podstoupili všechny standardní terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos;
5. stav výkonu ECOG 0 nebo 1;
6. Očekávaná délka života ≥12 týdnů;
7. Alespoň jedna měřitelná léze na RECISTv1.1 a iRECIST;
8. Ochota poskytnout souhlas pro čerstvé biopsie před léčbou nebo archivní vzorek by mohl být vyžadován do dvou let před první dávkou studovaného léku;
9. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně podle specificky definovaného protokolu;
10. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od doby screeningu používat účinnou antikoncepci a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 3 měsíců po poslední dávce JS004; Testování HCG bude provedeno s negativním výsledkem do 7 dnů před randomizací u žen ve fertilním věku, které nesmějí kojit;

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergická reakce na jakoukoli monoklonální protilátku nebo složky a kompozice JS004.
2. Předchozí expozice anti-BTLA nebo anti-HVEM protilátkám.
3. Současné zařazení do jiné klinické studie během 4 týdnů před první dávkou JS004, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
4. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů před první dávkou JS004 nebo se stále zotavuje z předchozího chirurgického zákroku. Jakákoli souběžná chemoterapie během 4 týdnů před první dávkou JS004, radioterapie, imunoterapie nebo biologická terapie pro léčbu rakoviny. Přípravky tradiční čínské/čínské patentové medicíny během 2 týdnů před první dávkou JS004 pro léčbu nádorů schválené NMPA. Současné použití hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné. Izolované léze pro paliativní záměr jsou přijatelné (např. lokální chirurgií nebo radioterapií) bez vlivu na hodnocení účinnosti.
5. Pacienti, kteří přerušili předchozí imunitní terapii z důvodu imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcí.
6. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 4 týdnů před první dávkou JS004, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
7. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů.
8. Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů od podání JS004.
9. Dva nebo více maligních nádorů během 5 let před první dávkou JS004. Kromě následujících stavů: radikálně vyléčený časný maligní nádor (karcinom in situ nebo tumor stadia I), např. adekvátně léčený karcinom děložního hrdla in situ, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže.
10. Symptomatické nebo neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) nebo vyžadující pokračující léčbu metastáz do CNS, včetně kortikosteroidů a antiepileptik. Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit, pokud nejsou klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz a neužívají steroidy.
11. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené na výchozí hodnotu nebo na NCI-CTCAE v5.0 stupeň 0 nebo 1, nebo na hladiny diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie. Po konzultaci s lékařským monitorem mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že budou exacerbací JS004 (např. ztráta sluchu).
12. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění, jako je, ale bez omezení, systémový lupus erythematodes nebo roztroušená skleróza, během posledních 2 let.
13. Anafylaxe v anamnéze, ekzém, který nelze kontrolovat lokálními kortikosteroidy, nebo astma.
14. Primární imunodeficience v anamnéze.
15. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, horečku neznámého původu > 38,5 °C (U subjektů s tumorózní horečkou určí zkoušející), symptomatické městnavé srdeční selhání podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida
16. Pacienti se známou anamnézou aktivní tuberkulózy a intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy ≥ 2. stupně vyvolaného léky.
17. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
18. Subjekty, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
19. Subjekty s prokázanou infekcí virem hepatitidy B nebo C, pokud se jejich hepatitida nepovažuje za vyléčenou. (Všimněte si, že subjekty s předchozí infekcí virem hepatitidy B [HBV], HBc Ab pozitivní a HBs Ag negativní při screeningové návštěvě, musí mít virovou zátěž HBV [VL] před zařazením do studie nižší, než je místní normální rozsah místa studie; virus hepatitidy C [ HCV] infekce, HCV RAV negativní před zařazením do studie.
20. Těhotné nebo kojící ženy.
21. Mohou být zahrnuti pacienti s vitiligem, alopecií a kontrolovaným endokrinním deficitem hormonální substituční terapií, jako je hypotyreóza. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými onemocněními kloubů, Scheringovým syndromem, chylózou a psoriázou, které byly kontrolovány lokálním podáváním, a pacienti s pozitivními sérologickými testy, jako jsou antinukleární protilátky (ANA) a antithyroidní protilátky, by měli být vyšetřeni, zda jsou postiženy cílové orgány a zda jsou systémové nutná léčba. Je na zkoušejícím, aby určil, zda by mohl být pacient zařazen nebo ne.
22. Mít další faktory, které mohou podle posouzení výzkumníků způsobit poloviční ukončení této studie, například, které mohou ovlivnit právo a prospěch, bezpečnost subjektů, nedodržování protokolu, schopnost získat informovaný souhlas a další zdravotní (např. stavy nebo onemocnění respiračního, metabolického, vrozeného, ​​endokrinního a centrálního nervového systému atd.), rodinné nebo sociální faktory.